Il Foglio Psichiatrico

Blog di divulgazione scientifica, aggiornamento e formazione in Psichiatria e Psicoterapia

NOMINARE PER DOMINARE: L’AFFECT LABELING

di Raffaele Avico

L’ultima edizione della Scuola di Neuroetica della SISSA ha avuto come focus centrale il tema “Emozioni, linguaggio e autocontrollo“, con particolare attenzione al tema narrazione in ambito di addiction. L’idea è che il produrre narrazioni coerenti riesca a incentivare la motivazione a un cambiamento più rapido (piano del comportamento), e che questo abbia ripercussioni anche sulla neurobiologia. La discussione si è mossa sul crinale tra un biologismo spinto (come raffigurare i conflitti in atto in un soggetto colpito da addiction tramite brain imaging? come osservarne, quando presenti, i cambiamenti in ambito di panorama neurotrasmettitoriale?) e una valutazione più ampia della questione (promossa da Stefano Canali di Psicoattivo, organizzatore dell’evento) nei termini di una diversa concettualizzazione della dipendenza stessa (patologia della volontà, problema inerente il controllo sugli impulsi, posizione di passività o di controllo/mastery nei confronti dell’oggetto dell’addiction, questioni che rappresentano la cifra del lavoro fatto sul già citato Psicoattivo, unico blog italiano che tenti una lettura “totale” del problema, unendo rigore scientifico ad aspetti neuroetico/esistenziali – cui rimandiamo per approfondimenti).

Una delle questioni poste dall’incontro, è se l’uso del linguaggio riesca a interferire, e in che modo, con la messa in piedi di comportamenti di addiction.

AFFECT LABELING

Per affect labeling intendiamo l’etichettamento verbale di stati emotivo/corporei indefiniti, svolta in modo volontario, ma fatta anche in modo implicito. Esiste una letteratura specifica sul tema, seppur non nutrita. Gli studi più interessanti sono:

  • Questo studio pubblicato su Frontiers in Psychology nel 2014, descriveva come a seguito di un processo di etichettamento di stati affettivi provocati sui soggetti del campione tramite esposizione a particolari stressor, nominare verbalmente stati interiori percepiti come indefiniti sapesse produrre un abbassamento del generale senso di stress percepito. In senso neuroanatomico, venne osservata una maggiore attivazione delle zone prefrontali e un abbattimento dell’attivazione dell’amigdala (la corteccia prefrontale frena, in questi casi, l’attivazione dell’amigdala, come molta letteratura sul trauma conferma)
  • Questo studio del 2014, pubblicato sempre su Frontiers in Psychology, osservava come i circuiti neurali attivati nei compiti di reappraisal (ristrutturazione cognitiva) e affect labeling, fossero sostanzialmente sovrapponibili. Il reappraisal è un’operazione di ri-narrazione di un evento emotivamente saliente, al fine di ridurne la potenza attivante. L’affect labeling sembrava produrre risposte neuroanatomiche similari.
  • Questo studio, del 2018, pubblicato da Torre e Lieberman (che è il riferimento di ricerca per l’affect labeling), ampliava la questione, osservando 4 aree generali di impatto dell’affect labeling sull’individuo: a) area esperienziale, con una riduzione generale dello stress percepito, b) area autonomica, con marker neurofisiologici evidenti sia immediati che ritardati: minor tachicardia, abbassata conduttanza cutanea, diversa intonazione della voce -segnali autonomici di uno stato nervoso maggiormente “placato”, c) area neuroanatomica, con un maggior intervento della corteccia prefrontale intesa qui come CAUSA del seguente abbattimento dell’amigdala e, d) area comportamentale, con migliori performance a compiti stressanti specifici, come in ambito di terapia espositiva.

Quest’ultimo articolo portava anche la questione su aspetti maggiormente speculativi, chiedendosi: “perchè il nominare stati corporeo/affettivi interiori avrebbe un effetto così calmante/disattivante?”, producendo 4 ipotesi:

  • DISTRAZIONE: per cui lo stimolo parola riuscirebbe a ridurre lo stimolo attivante in senso emotivo per mezzo di un’operazione di sviamento dell’attenzione selettiva interna
  • AUTO-RIFLESSIONE: per cui l’etichettamento verbale di stati affettivi consentirebbe di portare l’individuo a un riconoscimento di aspetti di sé e quindi a uno stato di distanziamento/DIS-IDENTIFICAZIONE dagli stessi (stato idealmente ricercato anche nella mindfulness)
  • RIDUZIONE DELL’INCERTEZZA: per cui l’etichettamento verbale di stati affettivi consentirebbe di ridurre lo stato di ansia e incertezza derivato da uno stato emotivo percepito come ambiguo, non chiaro (ipotesi molto accreditata data l’esistenza di molta letteratura sulle risposte autonomiche procurate dall’esposizione dell’individuo a stimoli “non conosciuti”)
  • CONVERSIONE SIMBOLICA: per cui simbolizzare uno stato affettivo, in qualche modo concettualizzandolo, riuscirebbe a produrre un “distanziamento psicologico” tale da ridurre l’attivazione dell’amigdala

L’affect labeling è il modo tecnico per tradurre un concetto caro a Daniel Siegel, neurobiologo statunitense, che usa lo slogan “nominare per dominare”. Ovvero, l’etichettamento linguistico consente di interferire laddove vi siano risposte autonomiche o automatiche, in particolare nell’ambito generale dei “disturbi da controllo dell’impulso o della volontà” (come l’addiction) o quando si debbano “regolare” stati emotivi disregolati (abbiamo visto come l’atto stesso del nominare consenta di ridurre stati di iperarousal e di rientrare in quello che lo stesso Siegel chiama Finestra di Tolleranza).

Come ultimo aspetto da considerare, l’affect labeling è lo strumento centrale della psicoterapia, presente quando si metta “parola” a dominare e idealmente gestire un “sintomo”. È quindi, in realtà, uno strumento molto antico: gli articoli prima citati rappresentano il tentativo di farne oggetto di studio e di ricerca scientifica.

IMMAGINI DEL TARANTISMO: CHIARA SAMUGHEO

di Raffaele Avico

Il tarantismo affonda le sue radici in forme di ritualità pagane addirittura pre-cristiane; la presenza di una moltitudine di santi a cui chiedere grazia, oltre che alla divinità principale, ci racconta del sopravvivere di un politeismo che il cristianesimo non riuscì a sopprimere ma che anzi, più probabilmente, dovette accogliere. A riguardo dei riti, si racconta di come la stessa Chiesa si ponesse in modo ambiguo e spesso contrario a questo genere di rituali, accogliendo nelle sue chiese lo svolgersi dei rituali stessi, ma discostandosene in senso ideologico. Con la sua riscoperta, bonificato dagli aspetti più morali, assunto a forma folkloristica da preservare e anzi promuovere, il tarantismo è oggi oggetto di fascino e ricerca.

Il lavoro di documentazione viene portato avanti da studiosi appassionati che ne studiano le radici storiche e gli aspetti etno-psichiatrico/medici (come Luigi Chiriatti e Sergio Torsello, insieme a molti altri). Esistono anche molti blog sul tema, curati con attenzione.

Dal punto di vista fotografico, si sono succeduti apporti di assoluto spessore, anche se la quantità di materiale a nostra disposizione è poca. Per un esauriente approfondimento sul tema fotografia etnografica sul tarantismo, questo lavoro è ottimo (PDF in download). Vi si chiarifica come lo stesso DeMartino fosse stato ispirato da una serie di fotografie fatte da un fotografo francese:

“È lo stesso De Martino, dunque, che, nell’introduzione de La terra del rimorso, attribuisce alle immagini di André Martin il merito di aver scatenato in lui l’interesse nei confronti del tarantismo”

In seguito, durante la spedizione del 1959 (da cui originò il libro La terra del rimorso), venne prodotto molto materiale fotografico, tra cui il celebre lavoro di Franco Pinna.

Prima di costoro, nel 1954, una fotografa barese trasferitasi a Milano, Chiara Samugheo, aveva pubblicato su di una rivista dell’epoca, Cinema Nuovo, un “foto-documentario” su un rituale di taranta, ritratto nel suo divenire narrativo, primo vero contributo fotografico divulgato in tutta Italia a proposito di questo tipo di fenomeno.

Le foto di Carla Samugheo, qui in seguito riprodotte, antecedenti a quelle prodotte da Franco Pinna, furono di grande ispirazione per lo stesso De Martino.

Per una rassegna esaustiva di tutte le immagini presenti sul tarantismo a eccezione di quelle di Franco Pinna, esiste un libro dedicato curato da Luigi Chiriatti e Maurizio Nocera, dal titolo “Immagini del tarantismo“.

Per quanto riguarda la documentazione video a proposito del tarantismo, qui è presente una catalogazione dei contenuti più importanti da consultare o vedere.

Ecco le fotografie di Chiara Samugheo:

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IL LAVORO DI CARLA RICCI SUL FENOMENO HIKIKOMORI

di Raffaele Avico

Del fenomeno Hikikomori (ragazzi che si auto-escludono dalla vita sociale mediando il contatto con la realtà attraverso Internet) se ne parla ora anche in Italia (dopo le prime osservazioni effettuate in Giappone e Corea). Uno dei più toccanti scritti sul fenomeno dell’Hikikomori lo si trova qui, a cura di Carla Ricci, antropologa e ricercatrice dell’Università di Tokyo, di cui riportiamo un estratto:

“[…] Nella stanza con il giovane, ci sono rinchiuse anche le debolezze e i conflitti della sua famiglia; quel senso di vuoto da cui egli fugge, appartiene anche ai genitori i quali, contrariamente a lui, hanno imparato nel tempo a gestirlo e a soffocarlo. Lui no, a lui appartiene ancora il vigore puro dell’adolescenza che gli fa percepire bene le frustrazioni anche se non sa riconoscerle.
Se all’interno del luogo chiamato famiglia non ci si pone davanti a quell’evento con spirito di riflessione, nessun tipo di miglioramento sarà possibile poiché medicine e terapia da sole non possono offrire alcun beneficio. E’ necessario che da quel fatto nasca in tutti un umile, profondo desiderio di emancipazione psicologica che spazzi via il superfluo e arrivi alla essenza. Se si crea questo seppur fievole contesto, ecco che Hikikomori e la sua famiglia pongono le basi per una comprensione di se stessi di una potenza straordinaria e anche tutto ciò che gira attorno al problema e può aver influito in qualche modo nel ritiro – come relazioni scolastiche difficili – viene spogliato e riosservato in una prospettiva di natura assolutamente differente.”

Il fenomeno pare ruotare intorno a due tematiche principali.

  • Da un lato l’utilizzo di Internet come surrogato relazionale, e fuga dalla frustrazione dei “rapporti veri”. In questo caso la fuga ha un movente sociale, legato alla difficoltà oggettiva di rapportarsi agli altri: Internet diviene un mediatore ottimale dei rapporti, che perdono tuttavia la dimensione corporea rivelandosi parziali e purtroppo non completamente soddisfacenti in termini affettivi
  • Dall’altro, Ricci evidenzia un lato più profondo e oscuro della cosa che ha a che fare con la società giapponese e un significato differente: simbolicamente, la Dott.ssa racconta, questo “suicidio sociale” è un gesto affermativo (inteso come gesto di affermazione di sè), che manifesta una silenziosa protesta di natura culturale. Il Giappone, auto-percependosi come Paese combattivo e all’avanguardia e fortemente improntato su un’etica di tipo capitalista mischiata però a un grande senso della dignità, non contempla l’idea del ritiro e dell’abbandono che questi ragazzi (ma anche adulti) scelgono di vivere. La decisione di un ritiro, il seguente movimento di immersione in Internet e la vergogna di un possibile ritorno in società, alimentano il problema che si cronicizza e permane.

Inoltre poi, un movimento di questo tipo, di “ritorno in casa”, fortemente regressivo, manifesta la volontà di potersi concedere un periodo di riflessione e messa in discussione critica di quello che esiste fuori. Di fatto ha, almeno in parte, un senso di volontà di rinascita a seguito di una morte “sociale”. Spesso però, il ragazzo si blocca prima, rimanendo incastrato nel meccanismo, a volte non pungolato a sufficienza dalla famiglia.

Il fenomeno si configura quindi come solo parzialmente collegato a quello più esteso inerente le nuove dipendenze e l’uso di Internet. Rappresenta un movimento regressivo, un chiamarsi fuori dal gioco per essere cercati e rivalutati, ri-considerati in modo nuovo. Negli anni ’90 l’uso di sostanze come l’eroina aveva significato non solo di natura auto-curativa, ma anche di natura politica: era posizionarsi in modo forte contro, rifiutando la mentalità allora dominante. Il fenomeno Hikikomori presenta una lontana somiglianza a questo ormai passato fenomeno sociale, avvalendosi però di uno strumento/mezzo diverso.

Qui un’ottima intervista alla dott.ssa Ricci a cura dell’Associazione Hikikomori Italia, al momento la realtà italiana più autorevole sull’argomento.

Qui invece un servizio video fatto dalle Iene.

Un aspetto da sottolineare è che il problema Hikikomori NON sembra causato da un problema di dipendenza da internet, che in questo è da considerarsi solo una concausa. La dipendenza da internet va considerata cioè una sovrastruttura costruita al fine di coprire e gestire un problema più ampio e sottostante, ruotante intorno a difficoltà famigliari e di inserimento sociale.

DEEP BRAIN REORIENTING – IN CHE MODO CONTRIBUISCE AL TRATTAMENTO DEI TRAUMI?

di COSTANZO FRAU*, DIEGO GIUSTI**

*Studio di Psicoterapia e Ricerca Trauma & Dissociazione, Cagliari

**Studio di Psicoterapia, Progetto Evoluzione Psicologica, Parma

Una delle conseguenze meno evidenti ma piú deleterie del trauma psicologico é legata alla traccia mnestica bloccata (si veda qui). Le nuove strumentazioni utilizzate in campo neuroscientifico sono ormai capaci di darci una fotografia di come il cervello mantenga a distanza di tempo gli effetti negativi del trauma (McGowan et al. 2009; Hopper et al. 2002; Daniels et al. 2010).

Il trauma impatta negativamente in modo trasversale su tutti i sistemi di regolazione psicofisica (De Bellis & Zisk, 2014). Nello specifico ha un effetto sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, sul sistema catecolaminergico, su quello serotoninergico e dell’ossitocina. Gli effetti si manifestano anche sull’attività del sistema immunitario. Infatti i recettori dei glucocorticoidi agiscono come fattori di trascrizione regolando l’espressione genica per il metabolismo e il funzionamento immunitario. I livelli elevati di cortisolo conseguenti al trauma, sono in grado di sopprimere il sistema immunitario, la gluconeogenesi e inibiscono la loro stessa produzione con un feedback negativo ai recettori situati nell’ippocampo. Il trauma ha inoltre degli effetti negativi sul funzionamento neuropsicologico e sullo sviluppo cognitivo (sappiamo che i recettori dei glucocorticoidi sono molto importanti per lo sviluppo del cervello e le funzioni cognitive).

Qui ci siamo limitati ad accennare ai danni sui sistemi biologici sapendo che gli effetti del trauma su ognuno di questi sistemi meriterebbero un maggiore approfondimento.

Il libro “Neurobiology and treatment of traumatic dissociation – Toward an embodied self” (presto disponibile in lingua italiana) di cui Frank Corrigan é coautore, permette di approfondire con una lente neurofisiologica gli effetti del trauma sul nostro cervello. Il clinico e ricercatore scozzese, ha dedicato molti anni della sua carriera allo studio dei correlati neurobiologici del trauma e della dissociazione. Attualmente sta collaborando ad un progetto di ricerca con la Dott.ssa Ruth Lanius, che ha l’obiettivo di esplorare con il brain imaging i meccanismi neurali sottesi al trauma complesso.

Nei suoi studi sugli effetti del trauma sui circuiti cerebrali Corrigan ha promosso una modalità di trattamento efficace che ha definito Deep Brain Reorienting (DBR). Questo metodo si pone come obiettivo quello di lavorare sui residui traumatici che molto spesso rimangono attivi e non permettono una riconsolidazione delle memorie traumatiche.

Il modello verrá presentato a Parma il prossimo 12 Ottobre 2019 quando Frank Corrigan sará ospite del Progetto “Evoluzione Psicologica” di Diego Giusti.

Il DBR è il risultato di anni di studi e ricerche e può essere considerato un piccolo ma importante passo in avanti nel mondo della psicoterapia del trauma e della dissociazione. Quali sono i suoi punti di forza?

Innanzitutto è un metodo che considera la struttura della dissociazione; talvolta infatti, se questa non viene presa in considerazione, l’utilizzo di un metodo efficace per il trattamento del trauma può slatentizzare stati dissociativi. Il DBR è concepito al fine di evitare queste situazioni. Un altro pregio del DBR è che a differenza di altri metodi che nascono dalla pratica clinica per giungere ad un correlato neurobiologico, il DBR nasce direttamente dallo studio dei circuiti cerebrali e in particolare dallo studio delle circuitazioni mesencefaliche, garantendo così forti basi scientifiche al trattamento clinico.

Un’altra caratteristica distintiva è la sua origine stessa. Frank Corrigan, dopo essersi formato in diversi metodi e dopo anni di pratica clinica, ha notato che spesso la rielaborazione del trauma attraverso metodi evidence-based non era così efficace. Talvolta il miglioramento dei sintomi può essere debole e a breve termine e queste persone tendono spesso ad essere più facilmente ri-traumatizzabili rispetto agli stessi stimoli traumatici. In breve, i metodi efficaci di rielaborazione del trauma possono portare ad un miglioramento o ad una elaborazione del vissuto traumatico lasciando tuttavia delle tracce implicite residue. Focalizzandosi proprio sui circuiti del mesencefalo ha concettualizzato un metodo di intervento sui residui traumatici resistenti.

Il DBR si differenzia da altri metodi poiché cerca di agire sui precursori del trauma. Ma per rendere più chiari questi concetti è utile spendere qualche parola in più sulla sua componente neurobiologica.

Sappiamo che l’effetto del trauma si manifesta, tra le varie cose, attraverso un anomalo consolidamento della memoria a livello ippocampale. Queste circuitazioni sono infatti responsabili del consolidamento delle memorie a lungo termine con un meccanismo neuronale, ovvero attraverso un processo di potenziamento che ha come mediatore il glutammato. Alcune delle afferenze all’ippocampo provengono dalla corteccia (es. per le immagini visive, auditive, etc.) e altre dall’amigdala (attivazione emotiva). Se le attivazioni glutammatergiche provenienti dall’amigdala sono eccessive, come nel caso di eventi traumatici, la traccia di memoria ippocampale tenderà a consolidarsi in modo anomalo (evento registrato in modo parziale e frammentato) generando in molti casi sintomi intrusivi come ad esempio flashback, incubi, sensazioni somatiche spiacevoli. Grazie a tecniche specifiche di rielaborazione del trauma possiamo ridurre l’attività dell’amigdala associata a quelle tracce corticali generando una ri-trascrizione ippocampale della traccia di memoria. Nel ripensare all’evento non sará più presente il vissuto emotivo spiacevole e di paura che era presente prima dell’intervento.

In molti casi le tracce somatosensoriali rimangono bloccate ad un livello più basso dell’amigdala, ossia nel mesencefalo. Frank Corrigan ha definito la specifica sequenza neurofisiologica che mantiene queste informazioni nel tronco encefalico.

Il DBR, quindi, ha come obiettivo quello di riorientare l’attività del cervello agli stimoli che hanno generato il trauma o che lo mantengono nel tempo.

Se consideriamo per esempio l’EMDR, grazie alla stimolazione bilaterale alternata si avrebbe un’attivazione dei collicoli superiori i quali agirebbero, attraverso il nucleo medio-dorsale del talamo, sull’amigdala portando ad una riduzione della sua attività. Nel DBR si agirebbe proprio ad un livello più profondo, ossia sul circuito collicolo superiore – grigio periacqueduttale.

Un articolo di Baek et al., dal titolo “Neural circuits underlying a psychotherapeutic regimen for fear disorders”, comparso a Febbraio sulla rivista Nature, sembra corroborare l’importanza del collicolo superiore nella riduzione della paura. Nello studio di laboratorio fatto sui topi utilizzando la stimolazione sensoriale bilaterale alternata (alternating bilateral sensory stimulation, ABS), gli autori hanno messo in evidenza i circuiti neurali coinvolti nel processo di riconsolidamento che avverrebbe tramite l’EMDR. Un processo ben diverso da quello dell’estinzione giá descritto in letteratura. L’ABS aumenta l’attivitá del nucleo medio-dorsale del talamo (mediodorsal thalamus MD) che di conseguenza manda dei segnali al complesso basolaterale dell’amigdala (Basolateral complex of amygdala BLA) tramite il circuito MD-BLA. Questi segnali sono inibitori e modificano la trasmissione sinaptica riducendo l’attivazione dell’amigdala a lungo termine.

In questo percorso un ruolo centrale sarebbe svolto dal collicolo superiore, che assieme al grigio periacqueduttale rappresentano delle stazioni centrali del mesencefalo sulle quali il Deep Brain Reorienting di Frank Corrigan focalizza l’attenzione.

Per riferimento bibliografici: sapcc.sa@gmail.com

IL PROBLEMA DEL DROP-OUT IN PSICOTERAPIA RIASSUNTO DA LEICHSENRING E COLLEGHI

di Matteo Respino

Come per tutte le terapie, a partire da quelle farmacologiche, anche nel caso delle psicoterapie il portare a termine il percorso iniziato è una componente fondamentale per ottenere dei cambiamenti. Quando una terapia viene interrotta prematuramente si parla di “drop-out”. Più nello specifico, si intende con questo termine quando il paziente interrompe la terapia prima che si sia raggiunta una riduzione dei sintomi sufficiente.

Questo breve pezzo vuole riassumere, per punti, i dati ed i concetti riportati in un articolo di Leichsenring et al. pubblicato quest’anno su World Psychiatry e titolato: “Drop-outs in psychotherapy: a change of perspective”. L’articolo riassume i dati presenti in letteratura che quantificano il fenomeno, le strategie volte a ridurne la frequenza e propone una prospettiva per affrontare costruttivamente questo argomento in ambito sia di ricerca che di clinica. A seguire, riassunti, i dati riportati dagli Autori.

  • Circa il 20% dei pazienti terminano la psicoterapia prematuramente, come risulterebbe da oltre 600 studi clinici, indipendentemente dal tipo di psicoterapia offerta.
  • I pazienti che terminano le terapie prematuramente tendono ad avere peggiori outcome di coloro che le portano a termine.
  • I pazienti che più spesso terminano prematuramente la psicoterapia sono coloro che non stanno ricevendo il trattamento che avrebbero preferito, che ricevono terapie non manualizzate o senza chiari limiti di tempo, coloro in trattamento con psicoterapeuti in training, pazienti giovani e con disturbi di personalità o dell’alimentazione.
  • Le strategie volte a ridurre il fenomeno ruotano soprattutto, ma non solo, attorno al concetto di alleanza terapeutica. Tra queste: impostare fin dall’inizio un processo condiviso con il paziente di decision-making; offrire al paziente tutte le informazioni necessarie ad avere una visione chiara non solo della sua condizione, ma anche del trattamento che sta per affrontare, a partire dalla sua durata; lavorare da subito sulle aspettative del paziente, offrendo una visione realistica (e condivisa) degli obiettivi raggiungibili (“setting goals”); revisionare insieme al paziente cosa è già stato ottenuto in termini di cambiamenti dall’inizio della terapia, e proporre frequenti feedbacks su tali progressi; affrontare resistenze e/o dubbi del paziente fin dalle fasi iniziali; tenere in considerazione le preferenze espresse dal paziente.
  • Il cambio di prospettiva proposto dagli Autori consiste, sostanzialmente, nel passare dal vedere i drop-outs come un fenomeno unicamente negativo, al considerarli come un fenomeno che se adeguatamente studiato potrebbe informarci più nel dettaglio su cosa accade e su quali siano i fattori/gli elementi “non-curativi” durante il processo della psicoterapia.

TERAPIA ESPOSITIVA IN REALTÀ VIRTUALE PER IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI D’ANSIA: META-ANALISI DI STUDI RANDOMIZZATI

di Andrea Iengo

Negli ultimi anni si assiste sempre più all’utilizzo della tecnologia in psicoterapia: un caso interessante è quello dell’introduzione della realtà virtuale nel trattamento dei disturbi d’ansia. La maggior parte degli studi riguarda la comparazione tra la terapia espositiva in vivo e la terapia espositiva in realtà virtuale e/o in realtà aumentata.

Partiamo definendo alcuni termini.

Per terapia espositiva o anche esposizione con prevenzione della risposta si intende una tecnica sviluppata negli anni 60 del ‘900 da Victor Meyer consistente nell’esporre il soggetto allo stimolo temuto evitando che metta in atto le usuali risposte comportamentali. Questa tecnica consente al soggetto di sviluppare innanzitutto un’abitudine nel fronteggiare l’oggetto fobico e, in seconda battuta, mettendo in atto un comportamento incoerente con una reazione fobica (comportamento che viene volontariamente bloccato) diminuisce la sensazione di paura nei confronti dell’oggetto stesso.

La realtà virtuale è un tipo di tecnologia che consente al soggetto, con l’utilizzo di un apposito visore e di un numero più o meno ampio di sensori di posizione e di movimento, di uscire dalla realtà che lo circonda ed essere proiettato in una realtà differente completamente ricostruita al computer; per semplificare immaginiamo di essere all’interno di un videogioco dove i nostri movimenti influenzano quello che accade e allo stesso tempo se muoviamo la testa lo scenario varia, proprio come se ci trovassimo lì.

La realtà aumentata è invece in grado di aggiungere elementi ricostruiti al computer all’interno della realtà ordinaria. Si tratta di una tecnologia più semplice ma dagli utilizzi concreti maggiori: immaginiamo di indossare degli occhiali trasparenti che tuttavia hanno la possibilità di mostrarci, oltre a ciò che ci circonda, anche delle immagini digitali, come ad esempio le indicazioni stradali, le notifiche del cellulare, etc.

Il video immersivo 3D cerca di combinare alcuni dei vantaggi delle tecnologie citate, ma però dei forti limiti riguardo l’aspetto interattivo. Un video immersivo 3d è un video registrato con delle telecamere stereoscopiche, cioè che hanno 2 obiettivi paralleli e distanti approssimativamente quanto la distanza interpupillare media di un essere umano e che viene riprodotto attraverso un visore stereoscopico, spesso lo stesso tipo di visore usato per la realtà virtuale in ambito consumer (HTC Vive, Oculus Rift, Samsung Gear VR, PlayStation VR), cosa che consente di ottenere un ambiente particolarmente realistico (si tratta di riprese di ambienti reali e non di ricostruzione al computer) e di mantenere un’esperienza immersiva grazie ai giroscopi che consentono di cambiare punto di vista cambiando la posizione della testa (tecnologia head-tracking). A causa però del fatto che il video è stato registrato in un momento precedente è impossibile interagire con lo stesso, se non per l’appunto cambiando punto di vista (per questo si definisce video immersivo).

È possibile utilizzare la tecnologia per sostituire l’esposizione in vivo? È questo che nel corso degli ultimi anni si sono chiesti gli psicologi che hanno realizzato numerose ricerche (gli autori della meta-analisi a cui faccio riferimento ne hanno individuate 900) per verificare l’efficacia del trattamento espositivo computerizzato nei confronti di quello in vivo.

Perché tante ricerche per validare uno strumento che sembra quasi una forzatura rispetto a qualcosa che è invece largamente accettato dalla comunità scientifica (la terapia espositiva) e anche inevitabile ad un certo punto del percorso terapeutico?

Si stima (Hipol, Deacon, 2013) che solo tra il 19 e il 33 per cento dei pazienti trattati in terapia cognitivo-comportamentale con diagnosi di Disturbo da Panico, Disturbo Ossessivo Compulsivo, PTSD e Disturbo d’Ansia Sociale siano stati trattati con la terapia espositiva. Questo sembra dovuto a 3 classi di problemi:

  1. resistenza da parte del terapeuta
  2. resistenza da parte del paziente
  3. difficoltà oggettive

Nello specifico diversi terapeuti intervistati dichiarano di trovare “crudele” la tecnica di esposizione con prevenzione della risposta; molti pazienti allo stesso modo sono restii nel sottoporsi volontariamente allo stimolo fobico, mentre in altre circostanze ancora la condizione fobica non è facilmente riproducibile -immaginiamo anche semplicemente chi ha paura di volare che, a meno di entrare in specifici programmi delle compagnie aeree, non ha certo modo di esporsi gradualmente all’esperienza di volo in autonomia.

Per consentire anche a tutti quelli che rientrano in queste casistiche di beneficiare dei vantaggi della terapia espositiva sono state effettuate numerose ricerche per verificare l‘efficacia di una esposizione assistita dal computer per l’estinzione dei sintomi fobici.

Dalla metanalisi di Carl e colleghi emerge che non esiste una differenza significativa tra gli effetti di una esposizione in vivo ed una in realtà virtuale o una in realtà aumentata, tanto che l’APA considera l’esposizione in realtà virtuale una terapia empiricamente supportata per trattare ad esempio la paura di volare, la paura dell’altezza e la paura degli animali: sono attualmente in corso di pubblicazione diverse ricerche sull’odontofobia o paura del dentista, la paura di parlare in pubblico, la fobia scolare e l’aracnofobia.

La realtà virtuale e la realtà aumentata consentono di ottenere dei buoni risultati, ma tutt’ora i costi non sono facilmente sostenibili dal tipico studio di psicologia italiano, che consiste tipicamente in un unico psicologo che lavora in regime di libera professione.

Ci sono tuttavia delle ricerche che riguardano l’utilizzo di video 3d immersivi che, sebbene siano concettualmente completamente diversi dalla realtà virtuale (la stessa differenza che passa tra giocare ad un videogame o guardare un film) consentono di ottenere risultati analoghi a costi fortemente ridotti, alla portata di qualunque professionista. Uno studio di Minns e colleghi del 2018 pubblicato sul Journal of Anxiety Disorders dimostra l’efficacia del trattamento espositivo per l’aracnofobia tramite video 3d immersivi proiettati attraverso un visore di fascia consumer (Oculus Rift, tra l’altro di prima generazione, che presentava una risoluzione molto bassa) rispetto al gruppo di controllo.

Le prospettive a questo riguardo sono molto incoraggianti: poter utilizzare dei video immersivi in 3d per il trattamento di fobie, disturbi d’ansia e disturbo post traumatico consentirebbe praticamente a chiunque di sottoporsi ad una terapia espositiva senza le difficoltà tipiche analizzate in precedenza o gli alti costi richiesti, ad oggi, dalla realtà virtuale.

RIFERIMENTI

Carl, E., Stein, A. T., Levihn-Coon, A., Pogue, J. R., Rothbaum, B., Emmelkamp, P., … & Powers, M. B. (2019). Virtual reality exposure therapy for anxiety and related disorders: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of anxiety disorders, 61, 27-36.

Hipol, L. J., & Deacon, B. J. (2013). Dissemination of evidence-based practices for anxiety disorders in Wyoming: A survey of practicing psychotherapists. Behavior Modification, 37(2), 170-188.

Sean Minns, Andrew Levihn-Coon, Emily Carl, Jasper A.J. Smits, Wayne Miller, Don Howard, Santiago Papini, Simon Quiroz, Eunjung Lee-Furman, Michael Telch, Per Carlbring, Drew Xanthopoulos, Mark B. Powers, Immersive 3D exposure-based treatment for spider fear: A randomized controlled trial, Journal of Anxiety Disorders, Volume 58, August 2018, Pages 1-7

EMDR = SLOW WAVE SLEEP? UNO STUDIO DI MARCO PAGANI

di Raffaele Avico

Sappiamo che una delle questioni principali intorno al PTSD sia la questione dell’elaborazione difficoltosa di alcuni eventi specifici. In particolare, pare che il PTSD possa essere considerato, a tutti gli effetti, una patologia della memoria, o meglio della memorizzazione di alcune esperienze traumatiche che rimangono immutate nel flusso dei ricordi.

Alcuni studi a riguardo della fisiologia del sonno, evidenziano come il sonno predisponga l’individuo a un’elaborazione delle memorie, in particolare nelle fasi cosiddette a onda lunga. Le fasi del sonno a onda lunga (SLOW WAVE SLEEP) consentono ai percetti immagazzinati durante la veglia, di essere trasferiti a zone corticali cosiddette associative, in questo modo passando all’interno del “magazzino” della memoria a lungo termine, in forma elaborata e facilmente gestibile dall’individuo stesso.

La cosa non avviene nel PTSD: le memorie traumatiche permangono immutate e non trasformabili o metabolizzabili dal cervello.

In questo videocorso (di cui consiglio caldamente l’acquisto per chi fosse interessato di neurobiologia del PTSD), Marco Pagani spiega come alcuni percetti eccessivamente traumatici, rimangano intrappolati nelle zone più profonde del cervello come l’amigdala e l’ippocampo, senza riuscire a compiere questa migrazione verso zone della corteccia associative, che condurrebbe all’elaborazione finale del ricordo (cognitivizzazione).

Questo avviene, Pagani spiega, a causa di un blocco che coinvolge il meccanismo con cui i neuroni, tra essi, comunicano e si trasferiscono le informazioni. Per passarsi le informazioni, e tra esse anche i dati “di memoria”, i neuroni usano un meccanismo elettrochimico organizzato intorno al rilascio di alcuni neurostramettitori. Nei casi di forti percetti a contenuto traumatico, ciò che accade è una iper-depolarizzazione del neurone post-sinaptico (si veda immagine sottostante). In qualche modo e per dirla in modo modo grossolano, assistiamo a un ingolfamento o una congestione del meccanismo della trasmissione neuronale a causa di una sovra-eccitazione dei neuroni post-sinaptici in area amigdalo-ippocampale:

“Traumatic events may cause over-potentiation of amygdalar synapses and all post-synaptic AMPA binding sites will be occupied by glutamate. In such circumstances, the transfer to neocortex mainly through anterior cingulate cortex cannot occur since memories need the same synchronized signal intensity at emotional and cognitive level for the correct processing. Fragmented non-processed episodic and traumatic memories are trapped in hippocampus or amygdala without the contextual integration needed to encode them in long-term memory in association neocortex and persist sometimes for life“

Il sonno a onde lunghe non riesce, in questi casi, a svolgere il suo lavoro di traghettatore delle memorie traumatiche entro zone associative e di rielaborazione corticale, di fatto lasciando il ricordo lì dov’è, come in una condizione di blocco.

In questo brillante studio del 2017  Marco Pagani (CNR) mette in parallelo il funzionamento dell’EMDR con il funzionamento del sonno a onde lunghe, arrivando a ipotizzare che, per mezzo dell’EMDR, il terapeuta riprodurrebbe forzandolo -lavorando su un singolo ricordo alla volta-, il meccanismo del sonno a onde lunghe. Il sonno, Pagani osserva, ha mostrato un forte coinvolgimento in tutto ciò che ha a che fare con lo “smaltimento” e l’elaborazione dei percetti che sono immagazzinati durante la veglia, come ben evidenziato nell’articolo sopra citato:

“The combined episodic and emotional memory is replayed in the memory-editing matrix of the hippocampal-amygdalar complex as well as in neocortex during the first stage of SWS. In this process, memory is reinforced and extinguished by potentiation and depotentiation, respectively, of synapses of neurons recruited to form the memory chain. The excitatory glutamatergic pre-synaptic neurons release an amount of glutamate proportional to the strength of the signal. “

Osservando per mezzo di encefalogramma l’effetto delle sommistrazioni di EMDR su soggetti volontari svegli, si è notato che la sua somministrazione conduce a un generale rallentamento delle onde prodotte dai neuroni:

“Bilateral stimulation typical of EMDR causes immediate slowing of the depolarization rate of neurons from the dominant waking state frequency of around 7 Hz to about 1.5 Hz. The change of neuronal firing to low-frequency waves is a change from conditions favorable for synaptic potentiation to ones favorable for depotentiation.“

Alcuni studi inoltre, Pagani osserva, hanno dimostrato che somministrare impulsi elettrici a herzaggio lento (1 ciclo al secondo) sull’amigdala di animali traumatizzati, consentiva di sbloccare il precedentemente descritto “blocco” sinaptico, favorendo il ripristino del normale scorrimento delle informazioni verso le parti associative della corteccia. Pagani fa notare che in una seduta EMDR, il numero di stimolazioni erogate al paziente è, anche, di circa 900 stimolazioni bilaterali.

La stimolazione bilaterale durante un ciclo EMDR riprodurrebbe quindi le onde lente del sonno, con un importante implicazione in termini di possibile spiegazione a riguardo del meccanismo di funzionamento dell’EMDR, a tutt’oggi ancora oscuro, come qui approfondito. Durante la somministrazione di EMDR, la stimolazione bilaterale scioglierebbe, come fa il sonno, il “blocco” sinaptico che interessa le zone profonde del cervello iperattivate dal trauma (come appunto l’amigdala), di fatto consentendo alle memorie traumatiche di essere traghettate verso le zone associative corticali, per essere elaborate e “dimenticate”, cosa che rappresenta il punto di arrivo ideale di ogni trattamento per il PTSD:

“In our SWS model, memory degradation is determined by the depotentiation of AMPA receptors by EMDR bilateral stimulations miming SWS low-frequency stimulations occurring during sleep “

COSA RENDE LA KETAMINA EFFICACE NEL TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE? UN PROBLEMA IRRISOLTO

di Matteo Respino

In un interessante editoriale pubblicato a dicembre 2018 sull’American Journal of Psychiatry, dal titolo “Is there really nothing new under the sun? Is low-dose ketamine a fast-acting antidepressant simply because it is an opioid?”, Mark George approfondisce i risultati di alcune recenti ricerche sull’uso della ketamina nel trattamento della depressione maggiore. Numerosi studi hanno mostrato come la ketamina abbia un effetto importante e rapido nel ridurre i livelli di depressione in acuto, offrendosi come potenziale nuovo trattamento per le forme gravi o resistenti (Serafini et al., 2014).

Nonostante tale evidenza, il meccanismo di efficacia della ketamina non è del tutto chiaro. Data l’azione di blocco dei recettori per il glutammato NMDA mediata dalla molecola, un ruolo dell’azione antiglutammatergica risulterebbe l’ipotesi più logica nello spiegare gli effetti della ketamina, ma probabilmente tale meccanismo non è sufficiente a giustificarne gli effetti antidepressivi. Mark George, un esperto di neurostimolazione, approfondisce i risultati di un recente lavoro di Williams et al. (2018) che avrebbe mostrato come l’azione antidepressiva della ketamina sia bloccata dal concomitante utilizzo del naltrexone, un antagonista dei recettori per gli oppiacei. Sostanzialmente, in tale studio si è mostrato come in pazienti depressi l’uso concomitante di naltrexone blocchi nettamente l’efficacia antidepressiva della ketamina, rispetto a un gruppo di controllo placebo + ketamina. L’interpretazione più ovvia di questi risultati è che l’efficacia antidepressiva della ketamina sia mediata quantomeno dal combinato antagonismo di recettori NMDA e agonismo per gli oppiacei. In altre parole, l’effetto antidepressivo di questa nuova molecola potrebbe necessitare l’attivazione del sistema degli oppioidi.

Perché tale scoperta è rilevante? Mark George sostiene vi siano al momento 3 grandi “epidemie” nella psichiatria (riferimento soprattutto a quella americana, ma in certa misura mondiale): depressione, suicidio e dipendenza dagli oppioidi. Si chiede (un poco provocatoriamente) se, anche alla luce dei risultati del lavoro di Williams et al., nel tentativo di risolvere alcune di queste crisi (e.g., depressione) non si rischi di peggiorarne altre (in questo caso, egli fa ovviamente riferimento alla dipendenza da oppiodi). L’Autore sostiene infatti “Should emergency departments that are considering using intravenous ketamine as an antisuicide measure pause, as they may now be making depressed patients opioid addicts?” . Tale provocazione mira a far ragionare sulla cautela che è necessario utilizzare, in quanto la ricerca sui meccanismi d’efficacia della ketamina è lungi dall’essere conclusa.

Il riferimento dell’Autore, ed il suo invito alla cautela, è in particolar modo rivolto alle numerose cliniche per la somministrazione di ketamina che stanno emergendo negli USA. Infine, Mark George, da esperto in ambito di neurostimolazione, ci ricorda che esistono altri trattamenti estremamente efficaci, ed oggi sicuri, per la depressione grave o resistente, come la terapia elettroconvulsivante (di cui abbiamo scritto qui).

Link all’editoriale qui.

Mark GS. Is there really nothing new under the sun? Is low-dose ketamine a fast-acting antidepressant simply because it is an opioid? The American Journal of Psychiatry, 2018.

Serafini G et al. The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review. Curr Neuropharmacol, 2014 Sep; 12(5): 444–461.

Williams N et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. The American Journal of Psychiatry, 2018.

IL PTSD SOFFERTO DAGLI SCIMPANZÈ, COSA CI DICE SUL NOSTRO FUNZIONAMENTO?

di Raffaele Avico

Comprendere il comportamento e la salute psichica degli animali, ci può aiutare da una lato a prestare maggiori attenzioni agli aspetti etici del rapporto che con essi intratteniamo, dall’altro a far luce su alcuni nostri peculiari meccanismi.

Questo articolo pubblicato sul Journal of Trauma and Dissociation nel 2013, si apre con una considerazione a proposito della sperimentazione scientifica effettuata su scimpanzè negli Stati Uniti (ultimo paese al mondo che effettua sperimentazione su larga scala su questo animale), in particolare sottolineando la brutalità e la sostanziale non-eticità degli stessi esperimenti, come osserviamo in questo video linkato nel testo dell’articolo:

Lo studio ha indagato la presenza di sintomi di PTSD, comportamenti auto-lesivi e inerenti altre forme di psicopatologia, su un campione di 253 scimpanzé ospitati presso questa struttura: https://www.savethechimps.org, in Florida. Questi scimpanzé provenivano tutti da un passato di esperimenti scientifici, quindi, presumibilmente, da un percorso traumatico di sviluppo. Inoltre, ha indagato in modo qualitativo (cosa significa?) il quadro psicopatologico di un singolo scimpanzé, usato come caso-studio.

I risultati potrebbero essere così sintetizzati:

  1. su 253 scimpanzè osservati, 60 presentavano comportamenti vistosamente anormali (symptoms reported included affect dys-regulation, anhedonia, irritability, social withdrawal, a fear of going outside, 3 rocking back and forth while self-clasping, eating and/or smearing of feces, dissociative episodes, and SIB -comportamenti autolesivi). Il fatto che non tutti gli animali presentassero la stessa sintomatologia, ci racconta di differenze individuali e maggiore o meno predisposizione a sviluppare un PTSD, non approfondito dallo studio
  2. Il singolo caso studiato, è un esempio di PTSD risolto con un approccio integrato di “ambiente” + farmaci. In particolare ci viene descritto come la fuoriuscita dal baratro del PTSD sembrasse essersi avvantaggiata, come interventi centrali, di:
    1. creazione di routines (“establishing safe, predictable routines“)
    2. promozione di relazioni nuove tra animali
    3. riacquisizione di una individualità propria (per mezzo di interventi di empowerment: per esempio, veniva lasciato allo scimpanzè la libertà di poter decidere per sé a riguardo di alcuni aspetti della quotidianità, cosa non possibile per l’animale durante lo sviluppo)
    4. creazione di ambienti arricchiti (“Recovery also involves allowing chimpanzees to decide what activities to engage in. Therefore, sanctuary caregivers must create complex physical environments that are stimulating and ethologically appropriate. This includes providing access to large outdoor areas with climbing structures; opportunities to forage for food; and cognitively enriching games, puzzles, and toys. Sanctuaries must also provide places for retreating from other chimpanzees and relaxing”)

Lo studio del percorso di recupero di uno scimpanzè da un PTSD, ci racconta di alcune cose che in parte sappiamo a riguardo dei migliori trattamenti per questo disturbo (creazione di ambienti sicuri, recupero dell’individualità, uso di farmaci): ci fornisce inoltre la prova di come lo stress post-traumatico sia da considerarsi interspecifico, non quindi solo presente nella specie umana, cosa magari intuitiva, ma non scontata (si veda a questo proposito un articolo da noi redatto per Psychiatry On Line sul lavoro di Peter A. Levine). È probabile -come sostenuto dalla ricerca psicotraumatologica- che provenire da una storia traumatica di sviluppo modelli le zone più antiche del nostro cervello, presenti anche in specie animali differenti -come i cani o i gatti-, con il fine ultimo di preparare l’animale a fronteggiare un clima futuro di costante minaccia, e che queste modificazioni permangano anche quando il pericolo sia, di per sé, esaurito. Come sappiamo, i sintomi del PTSD ingenerano da risposte automatiche del Sistema Nervoso Centrale: il processo con cui uno stato di allerta protratto e gli altri sintomi del PTSD si formano durante lo sviluppo, parrebbe accomunarci, in modo sovrapponibile, ad altre specie animali.

Alcune considerazioni presenti nell’articolo inoltre sono da fare in merito al comportamento e alla psicopatologia nello scimpanzè:

  1. come succede nell’essere umano, la precoce deprivazione genitoriale conduce con sicurezza a un rimodellamento neurobiologico che compromette la capacità di gestione dello stress (e sappiamo che un’alterata gestione dello stress negli umani sfocia in comportamenti di abuso, in quadri borderline, etc.)
  2. un approccio multidimensionale al problema, sia per l’uomo che per lo scimpanzè, conduce a un miglioramento della qualità della vita (experts have learned from humans diagnosed with PTSD and CPTSD that multidimensional treatment, including increasing social and environmental stability, can improve mental health)

Qui un approfondimento dal Washington Post sul PTSD negli animali.

CONCETTI GENERALI SUL DEFAULT-MODE NETWORK

di Matteo Respino

In termini generali, utilizzando un definizione “classica” anche se forse un poco datata e certamente riduttiva, con Default-Mode Network (DMN) si intende un sistema di circuiti neurali attivi quando il soggetto non é impegnato nello svolgimento di un task specifico, ovvero quando si è in uno stato di riposo, appunto di “default”. Per approfondire brevemente tale argomento abbiamo deciso di riassumere i concetti elaborati nell’articolo “The brain’s center of gravity: how the default mode network helps us to understand the self” di Davey & Harrison, pubblicato recentemente su World Psychiatry.

Gli Autori descrivono le funzioni del DMN a partire da alcune argomentazioni filosofiche. Più specificamente fanno riferimento – e sposano – una definizione del Sè fornita dal filosofo Daniel Dennett, secondo il quale il Sè potrebbe essere descritto come “the center of narrative gravity”, il centro dell’esperienza soggettiva. Allo stesso tempo gli Autori criticano a Dennett le sue affermazioni sull’impossibilità di localizzare tale “centro di gravità della narrazione” nel contesto di una struttura (o funzione) del Sistema Nervoso Centrale. Vi sarebbero infatti, a questo punto, molti indizi a indicare come l’attività delle regioni cerebrali che chiamiamo DMN siano da collegare a vari aspetti del Sè. A seguire alcuni degli indizi menzionati nell’articolo:

  • Il DMN è attivo quando il soggetto non sta svolgendo attività specifiche in relazione al mondo esterno (external tasks), ma quando piuttosto la sua attenzione si rivolge internamente o semplicemente fluttua (mind wandering). Viceversa, le regioni del DMN mostrano una riduzione di attività quando il soggetto sta svolgendo goal-directed tasks.
  • Diversi esperimenti hanno ad oggi mostrato come le regioni del DMN sostengano attività mentali legate all’elaborazione del Sè come ad esempio la self-reflection, o lo sviluppo di self-directed thoughts, pensieri orientati al Sè. Esempi di questi pensieri, durante i quali le regioni del DMN risultano attive, sono l’autogenerazione di certi attributi: al soggetto può venire richiesto di attribuirsi certe caratteristiche, forzandolo quindi ad un’attività di riflessione su se stesso, o può venire richiesto di pensare a se stessi nel futuro, o nel passato.
  • Le componenti prinicipali del DMN, quella anteriore (corteccia prefrontale mediale) e quella posteriore (cingolo posteriore) collaborano nel generare rappresentazioni rilevanti del Sè. Tali regioni sono tra quelle che mostrano il più alto grado di “connettività globale”: cosa vuol dire? Se immaginiamo le regioni cerebrali come luoghi specifici in una città, tra loro collegati da diverse strade, le aree del DMN sono tra quelle che mostrano il maggior numero di “collegamenti” con altre aree, sono quindi intersezioni assolutamente “centrali” nella mappa del connettoma umano. Tale caratteristica anatomico-funzionale consente che le funzioni sostenute dal DMN siano del più alto livello gerarchico, come appunto la generazione di pensieri legati al Sè, richiedendo l’elaborazione di informazioni provenienti da molte altre regioni cerebrali.

Per ulteriori interessanti approfondimenti, sebbene più tecnici, i lettori possono consultare i numerosi lavori di Jessica Andrews-Hanna sull’argomento. Un altro recentissimo paper di grande interesse sulla connettomica cerebrale e le sue potenzialità, sebbene non strettamente legato al DMN, è “Mapping symptoms to brain networks with the human connectome” di M. Fox pubblicato sul The New England Journal of Medicine.

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