NEUROBIOLOGIA DEL DISTURBO POST-TRAUMATICO (PTSD)

di Marco Colamartino

La neurobiologia del PTSD è un argomento tutt’oggi in fase di studio e di approfondimento in quanto non sono stati ancora compresi chiaramente i meccanismi che collegano l’esposizione ad un evento traumatico e le conseguenze neurobiologiche sottostanti.

La ricerca oggi ci suggerisce però che la neurobiologia del PTSD è sicuramente multifattoriale e legata a fattori evoluzionistici; e, seppur ancora in fase di studio, si può andare a delineare uno schema generale di quelli che sono i principali meccanismi neurobiologici alterati dall’esposizione all’evento traumatico. I principali meccanismi sono legati a:

• Fattori endocrini
• Catecolamine
• Serotonina
• GABA
• Neuropeptide Y

Per “fattori endocrini” intendiamo il coinvolgimento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA – Hypothalamic Pituitary-Adrenal axis) che solitamente risponde a diversi fattori stressanti.

Durante una condizione di stress, l’ipotalamo (in particolar modo il nucleo ipotalamico ventricolare, PVN) produce un ormone, la corticotropina (CRH); questa stimola l’azione dell’ipofisi anteriore che risponderà producendo l’adrenocorticotropina (ACTH). L’adrenocorticotropina infine stimolerà il rilascio di cortisolo (ormone glucocorticoide) legandosi a recettori ad hoc posti sulle ghiandole surrenali. In seguito, il cortisolo prodotto si legherà a recettori specifici in grado di generare una cascata di modificazioni biochimiche nell’organismo. I recettori per i glucocorticoidi sono posti praticamente in ogni parte del cervello e hanno l’importantissimo ruolo di stimolare o sopprimere la risposta di un soggetto ad un evento, o prepararlo a rispondere a stimoli successivi.

Durante l’esposizione ad uno stress (soprattutto cronico) l’asse HPA risponde con una produzione alterata e continua di glucocorticoidi. Diversi studi dimostrano che alti livelli di glucocorticoidi riducono il funzionamento dei neuroni ippocampali e corticali, producendo effetti negativi anche sul sistema immunitario; oltre questo, iperattivano i neuroni dell’amigdala e del tronco encefalico (Arborelius L. et al, 1999; Nestler EJ. et al, 2002).

Il processo appena descritto viene alterato esponendo il soggetto a traumi particolarmente importanti e nel PSTD. Infatti, studi effettuati su pazienti abusati (Yehuda R., 2006) hanno osservato una diminuzione della concentrazione, nel sangue e nelle urine, del cortisolo rispetto a soggetti sani. L’abbassamento della concentrazione di cortisolo in questi soggetti può essere dovuto al fatto che l’HPA diventi più sensibile ad un feedback negativo; tale spiegazione è supportata dal fatto che, in questi pazienti, è stata trovato un aumento consistente dei recettori per i glucocorticoidi (Yehuda R., 2006). La diminuita produzione basale di cortisolo porterebbe, inoltre, questi soggetti ad avere delle risposte maladattative a stimoli stressanti sia cronici che acuti.

Il fatto che l’HPA sia uno dei meccanismi neuroendocrini colpiti dall’esposizione ad un evento traumatico ci porta a considerare che un soggetto che presenta di per sé bassi livelli di cortisolo, potrebbe essere più suscettibile ad un evento traumatico e quindi allo sviluppo del PTSD (Resnick HS. et al, 1995).

L’importanza del coinvolgimento dell’HPA è supportata dal fatto che l’utilizzo di idrocortisone è efficace nel trattamento sintomatologico di pazienti con PSTD (l’idrocortisone stimola il normale cortisolo circadiano).

Le catecolamine sono una famiglia di neurotrasmettitori che includono la dopamina (DA) e la noradrenalina (NE).

Misurazioni dei livelli di metaboliti dopaminergici nelle urine in soggetti con PSTD hanno dimostrato un aumento dei livelli di dopamina in questi pazienti. I meccanismi sono ancora oggi in fase di approfondimento, ma è probabile che la disregolazione dell’asse HPA come sopra descritto possa esserne una delle cause; infatti, in situazioni stressanti, il rilascio dopaminergico viene molto influenzato dall’attività dell’asse HPA.

La noradrenalina è uno dei neurotrasmettitori più coinvolti nelle risposte allo stress. La maggior parte dei neuroni noradrenergici è presente nel Locus Ceruleus e da qui proiettano praticamente a quasi tutto il cervello (principalmente corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo, ipotalamo). Inoltre, è nota l’esistenza di un circuito che connette amigdala-ipotalamo e Locus Ceruleus nel quale il CRH e la NE sono coinvolte nell’aumentare il condizionamento alla paura, la codifica dei ricordi emotivi, l’arousal e la vigilanza. Questo circuito viene solitamente influenzato dai glucocorticoidi. E’ noto anche che la NE insieme all’adrenalina sia uno dei principali neurotrasmettitori responsabili dell’attivazione del sistema nervoso simpatico, che è proprio uno dei principali sistemi coinvolti nei pazienti con PSTD. Infatti, soggetti traumatizzati manifestano una sostenuta iperattività del sistema nervoso simpatico autonomo, mostrando elevata frequenza cardiaca, pressione sanguigna e conduttanza cutanea; inoltre, questi soggetti hanno un’elevata presenza di metaboliti noradrenergici presenti nelle urine.

Soffermandoci per un attimo sulla farmacologia, possiamo aggiungere che somministrando yohimbina (agonista di uno dei recettori noradrenergici, α2) i soggetti con PSTD mostrano un’esasperazione della sintomatologia, soprattutto delle risposte autonome e dei flashback (Southwick SM. et al, 1999); viceversa, somministrando antagonisti noradrenergici, la gravità dei sintomi e la reattività al trauma diminuisce drasticamente (Pitman RK. et al, 2002).

La serotonina (5HT) è un neurotrasmettitore monoaminergico. I neuroni serotoninergici hanno origine nei nuclei del Raphe e proiettano in diverse regioni cerebrali, quali l’amigdala, lo striato, l’ippocampo, l’ipotalamo e la corteccia prefrontale. La serotonina regola solitamente funzioni importanti come il sonno, l’appetito, il comportamento sessuale, l’aggressione/impulsività, le funzioni motorie. Studi effettuati su modelli murini hanno dimostrato che l’esposizione cronica ad uno stimolo stressante aumenta la produzione di specifici recettori serotoninergici (chiamati 5HT_1A) che amplificano gli effetti ansiogeni a lungo termine.

La serotonina interagisce anche con il CRH e la NE nel coordinare le risposte affettive e quelle di stress (Vermetten E. et al, 2002; Ressler K. et al, 2000).

Anche se attualmente il legame tra il sistema serotoninergico e il PSTD non è ancora del tutto chiaro, è la farmacologia a darci prove più concrete. Non solo gli SSRI (antidepressivi che agiscono inibendo il reuptake serotoninergico) hanno buoni effetti terapeutici sui pazienti con PSTD, ma soggetti che hanno assunto droghe agenti sul sistema serotoninergico come l’MDMA (chiama più comunemente “Ecstasy”) hanno avuto miglioramenti terapeutici sostanziali nella sintomatologia del PSTD (Bonne O. et al, 2005)

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio cerebrale ed ha effetti inibitori diretti anche sul circuito CRH/NE di cui abbiamo parlato sopra. Un particolare recettore del neurotrasmettitore GABA, il GABA_A, si accoppia ai recettori benzodiazepinici che hanno la funzione di potenziare l’effetto inibitorio del GABA. Stress molto elevati o traumi possono alterare il complesso recettoriale GABA_A – benzodiazepine. Studi di neuroimmagine (PET) hanno osservato che i pazienti con PSTD mostrano effettivamente questa alterazione e una diminuzione sostanziale dei recettori benzodiazepinici accoppiati al GABA_A nella corteccia prefrontale, talamo e ippocampo (Bremner JD. et al, 2000; Geuze E. et al, 2008).

Passiamo ora a discutere sull’ultimo aspetto neurobiologico collegato allo sviluppo del PSTD: il neuropeptide Y. Il neuropeptide Y (NPY) è un polipeptide abbastanza diffuso nel sistema nervoso centrale e modula diverse azioni (come l’appetito, la vasocostrizione) interagendo spesso con i neuroni noradrenergici. Infatti, il NPY inibisce il circuito CRH/NE coinvolto nello stress e nella paura condizionata e riduce il rilascio noradrenergico dal sistema nervoso simpatico. E’ stato osservato che pazienti con PSTD hanno un bassissimo livello plasmatico di NPY (Rasmusson AM. et al, 2000) e che soggetti che presentano elevati livelli basali di NPY sembrano avere una maggiore resilienza al PSTD rispetto agli altri (Yehuda R., 2006).

CONCLUSIONI

Concludendo, possiamo dire che le alterazioni biologiche che colpiscono i pazienti con PSTD sono molte e probabilmente tutte connesse l’una con l’altra.

La disregolazione complessiva di molti sistemi biologici è probabilmente dovuta a una serie di risposte messe in atto con lo scopo di adattarsi allo stimolo traumatico ma che alterano definitivamente un equilibrio biologico.

Nella costellazione di alterazioni biologiche, emerge sicuramente quella del cortisolo, che sembra essere uno dei meccanismi chiave coinvolti nella comparsa della sintomatologia del PSTD. Questa alterazione, insieme a tutte le altre, (come abbiamo visto) porta a modifiche strutturali di varie aree cerebrali (come l’ippocampo o l’amigdala) che provocano a loro volta la cascata di sintomi tipici del PSTD (ipervigilanza, iperattivazione, associazioni di paura, flashback).

Gli studi futuri dovranno concentrarsi sul chiarificare e approfondire tutti i meccanismi biologici coinvolti in questo disturbo, con l’obiettivo di trovare una cura definitiva che possa diminuire (o risolvere) la sintomatologia dei pazienti con PSTD e che abbia effetti positivi sulla qualità della loro vita.

BIBLIOGRAFIA

1. Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrinol. 1999;160:1-12.
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11. Vermetten E, Bremner JD. Circuits and systems in stress. II. Applications to neurobiology and treatment in posttraumatic stress disorder. Depress Anxiety. 2002;16:14-38.
12. Yehuda R. Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications. Ann N Y Acad Sci. 2006;1071:137-166.

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