di Raffaele Avico

La ricerca sull’effetto placebo sta dando risultato interessanti: rappresenta un’evidenza scientifica di come la nostra rappresentazione degli eventi, possa interferire con il nostro benessere soggettivo. Esiste il piano della realtà concreta, al di fuori di noi, e la rappresentazione che ce ne facciamo.

Gli studi sul placebo vanno inseriti nel discorso più ampio relativo agli studi sul dolore. Il dolore, come evidenzia questo articolo, è una sensazione anche soggettiva, costruita dalla mente di chi lo prova, e non è una somma delle informazioni solamente nervose: ci sono elementi contestuali e relazionali che inquinano la mera trasmissione per via nervosa. Cosa significa questo? É stato dimostrato, come ben espresso nell’articolo citato, che un ambiente di cura adeguato, e una buona relazione con il curante, intervengono a potenziare gli effetti della cura farmacologica.

Viene data una spiegazione doppia rispetto a come funziona l’effetto placebo in relazione al dolore:

1. la prima ragione è connessa al meccanismo di apprendimento classico: dato che abbiamo imparato che un determinato farmaco funziona e ci fa stare meglio, assumere il placebo di quel farmaco conduce al rilascio delle stesse sostanze analgesiche che il cervello avrebbe rilasciato in concomitanza con l’assunzione del farmaco vero. In questo modo, la sensazione di dolore cala senza un intervento diretto del farmaco, ma solo grazie a ciò che noi presupponiamo ci gioverà, e questo perché il nostro cervello ricorda un effetto benefico “antico”. Un esempio di condizionamento classico è l’aumento della salivazione prima di un pasto di cui ricordiamo le particolari proprietà (il nostro cervello anticipa il piacere prodotto dal pasto, innescando il riflesso della salivazione prima che il pasto sia effettivamente consumato). Questo meccanismo è definito “inconscio”, nel senso che avviene al di sotto del ragionamento cosciente.
2. La seconda spiegazione riguarda le aspettative che il paziente fa a proposito di una determinata cura (questo ha portato Fabrizio Benedetti, professore ordinario di neurofisiologia e fisiologia umana all’Università di Torino -considerato uno dei maggiori esperti di effetto placebo al mondo-, a parlare di effetto placebo non solo a proposito della medicina classica, ma anche a riguardo dei percorsi di psicoterapia). Questo è un meccanismo definito “conscio”: osservare un buon arredamento nello studio di un medico o di un terapeuta, un’attrezzatura rassicurante, intrattenere un buon rapporto con il curante, aumentano l’efficacia della cura stessa. Sono fattori “contestuali” che tuttavia hanno un grande peso nella riuscita della cura: si presume che fino a poche centinaia di anni fa la maggior parte delle terapie fossero interamente costruite sul “ contesto”, e che fosse più il “rituale” a guarire, che non il farmaco (come raccontano gli studi di etno-psichiatria e antropologia medica, per esempio in relazione al fenomeno ormai scomparso del tarantismo in sud Italia)

Tutto questo significa che la cura non passa solamente da ciò che assumiamo, ma anche dal modo in cui rappresentiamo il farmaco o la relazione di cura (i fattori di contesto). In questo senso, se è vero l’effetto positivo connesso al placebo, è dimostrato anche l’effetto contrario (effetto nocebo): anticipare un effetto avverso di un farmaco, lo produrrà con più probabilità che non in caso di approccio “fiducioso”, così come non fidarsi del -ed affidarsi al- proprio medico andrà a sventaggio della cura. Ulteriore aspetto da considerare, è il fatto che alcuni soggetti sembrano rispondere meglio ai farmaci placebo, a partire da caratteristiche di personalità. Come dire che chi riesce (per storia personale, temperamento o altri fattori soggettivi) a fidarsi, e ad affidarsi, ha più probabilità di essere aiutato.

Per approfondire, oppure altro sul placebo su questo blog.

NB Sul blog sono presenti alcuni “serpenti di articoli” inerenti disturbi specifici. Dal menù è possibile aggregarli intorno a 4 tematiche: il disturbo ossessivo compulsivo (#DOC), il disturbo di panico (#PANICO), il disturbo da stress post traumatico (#PTSD) e le recensioni di libri (#RECENSIONI)

di Luca Proietti

Due studi di un gruppo italiano dimostrano come sia possibile ottenere una risposta terapeutica placebo anche in malattie neurodegenerative come il Parkinson,  in queste condizioni risulterebbe fondamentale il meccanismo del condizionamento. Questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni per i protocolli terapeutici di questa malattia e in generale per tutti i trial clinici randomizzati.

L’effetto placebo è il complesso fenomeno psicobiologico per cui la convinzione di ricevere un trattamento benefico può provocare reali effetti terapeutici. Generalmente si associa l’effetto placebo alla somministrazione di pillole inerti, fisicamente uguali al farmaco ma senza il principio farmacologicamente attivo. Più correttamente, come abbiamo visto nell’articolo precedente, anche il contesto esterno (ambiente, relazione medico paziente, tipo di comunicazione) e quello interno (credenze personali, ricordi associati ai trattamenti pregressi, tratti psicologici, variabili genetiche, speranze nei confronti della procedura terapeutica) producono risposte placebo.  Quando somministriamo un principio farmacologicamente attivo, il suo reale impatto terapeutico è dato quindi dalla somma degli effetti specifici della sostanza (effetto specifico) e dall’effetto placebo veicolato dalle credenze del paziente (effetto aspecifico).

L’effetto placebo è mediato da due meccanismi: l’aspettativa positiva e il condizionamento. Il primo riguarda la convinzione da parte del paziente che il trattamento arrecherà beneficio. Il secondo, inconscio, indica il processo per cui somministrando con costanza un principio attivo, abitueremo il soggetto a sperimentare benefici effetti terapeutici in concomitanza con l’assunzione del farmaco; così la successiva somministrazione di una pillola inerte, ma fisicamente uguale al farmaco abituale, causerà gli stessi effetti benefici abituali.

Studi funzionali molecolari e di neuroimaging del sistema nervoso hanno dimostrato che all’effetto placebo corrisponde l’attivazione di vie neurobiologiche e recettori, in maniera analoga a quanto avviene con i farmaci. Uno degli aspetti più sorprendenti è che l’effetto placebo ha importanti implicazioni non solo nei disturbi della sfera psichica (ansia e depressione) o psicosomatica (percezione del dolore)  ma anche in patologie neurodegenerative come il Morbo di Parkinson. In questa malattia si osserva una degenerazione, tra gli altri, dei neuroni che rilasciano dopamina (DA) in formazioni cerebrali profonde chiamate nuclei della Base, (in particolare nuclei del Corpo Striato); la carenza di DA è responsabile di molti dei sintomi motori, psichici e neurologici della malattia.

Studi hanno dimostrato che l’effetto placebo può aumentare il rilascio di DA nello Striato nei malati di Parkinson, modificando l’attività dei nuclei della Base e di un nucleo cerebrale (n. Subtalamico); l’equipe del Professor Benedetti dell’università di Torino,  ha evidenziato che nella malattia di Parkinson con l’effetto placebo si può temporaneamente ripristinare il funzionamento di questi complessi circuiti neuronali, causando miglioramenti clinici apprezzabili dei sintomi (Benedetti et al., 2009). In questo lavoro sono stati reclutati pazienti in attesa di intervento di impianto di elettrodi per la stimolazione cerebrale profonda per il M. di Parkinson. Ad alcuni pazienti non è stato somministrato nessun trattamento farmacologico (primo gruppo), mentre gli altri sono condizionati per alcuni giorni con iniezioni di apomorfina sottocutanea (secondo e terzo gruppo). L’apomorfina è un farmaco antiparkisoniano che potenzia la trasmissione dopaminergica, stimolando i recettori dopaminergici dei neuroni, migliorando i tipici sintomi motori del M. di Parkinson come rigidità, lentezza nei movimenti, tremori. Subito prima dell’intervento al secondo gruppo è stata somministrata un’iniezione sottocutanea di soluzione fisiologica (soluzione inerte) con associata la suggestione di star ricevendo Apomorfina, mentre il terzo gruppo ha ricevuto un’iniezione sottocutanea di Apomorfina.

Sono state quindi misurate l’attività elettrica dei neuroni dei N. della Base e del N. Subtalamico, il miglioramento soggettivo riferito dal paziente e la sintomatologia oggettiva (rigidità) dei pazienti.  Quest’ultima è stata valutata da un neurologo, all’oscuro del gruppo di appartenenza del paziente, tramite una scala apposita (UPDRS).

La somministrazione del placebo (soluzione salina) ha causato riduzione della rigidità, e un temporaneo ripristino dell’attività elettrica di scarica dei neuroni studiati: ri-attivazione dei nuclei ipoattivati  dalla M. di parkinson (N. Talamici motori: Ventrale anteriore e Ventrale antero-laterale), e inibizione di quelli iperattivati dalla malattia (Sostanza Nera Reticolata e N. Subtalamico), analogamente a quanto avviene con l’apomorfina. L’entità della riduzione della rigidità risultava proporzionale all’intensità della risposta elettrica dei neuroni, a riprova del fatto che all’efficacia clinica del placebo (rigidità muscolare) è sottesa una reale risposta neurobiologica (attività neuronale).

Quanto dura e quanto ci mette ad agire l’effetto placebo nel Parkinson ?

In questi pazienti l’effetto placebo ha dimostrato la sua massima risposta clinica e neurofisiologica dopo 15 minuti, cioè lo stesso tempo di azione dell’apomorfina, tuttavia la durata dei benefici del placebo è minore, poiché esso termina in circa 45 min.

Questo studio ci mostra come un trattamento placebo, caratterizzato da una suggestione verbale di un miglioramento clinico possa ripristinare, anche se solo per poco tempo, un circuito neurobiologico danneggiato da una malattia neurodegenerativa come il Parkinson. Ha inoltre evidenze importanti sia per la farmacoterapia che per la psicoterapia. Si potrebbero infatti studiare protocolli che prevedano la riduzione del dosaggio farmacologico, con minori gli effetti collaterali, a parità di efficacia clinica.

Uno studio più recente dello stesso gruppo ha cercato di rispondere alla domanda se sia possibile ottenere anche senza un pre-condizionamento, ad esempio solo tramite suggestioni verbali, una risposta clinica per effetto placebo. Sembrerebbe di no: nel M. Parkinson l’effetto placebo si verificherebbe solo dopo procedure di precondizionamento con farmaci attivi, la sola aspettativa positiva con la somministrazione di un trattamento inerte non ha prodotto infatti alcun effetto terapeutico. (Frisaldi et al., 2017).

Questi lavori chiariscono i meccanismi della risposta placebo nel Parkinson, e in generale  mostrano che sottoporre pazienti a un trattamento attivo prima di somministrazione di placebo, come avviene in trial clinici randomizzati (RCT), aumenta la portata dell’effetto placebo.

BIBLIOGRAFIA

Frisaldi, Carlino, Zibetti, Barbiani, Dematteis, Lanotte, Lopiano, Benedetti, The placebo effect in Bradykinesia in Parkinson’s disease With and without prior drug conditioning, Movement Disorder, 2017.

Benedetti, Lanotte, Colloca, Ducati, Zibetti, Lopiano, Electrophysiological properties of thalamic, subthalamic and nigral neurons during the anti-parkinsonian placebo response, Journal of Physiology 2009.

di Luca Proietti

E’ stata recentemente pubblicata una revisione della letteratura che dà dignità scientifica all’influenza che il contesto, la componente relazionale e la comunicazione esercitano sugli effetti dei trattamenti. Gli autori ci raccontano come questi aspetti producano il rilascio di neurotrasmettitori con attivazione di aree cerebrali, proprio come avviene con l’assunzione di farmaci attivi. La comunicazione e la relazione non sono quindi solo aspetti da demandare all’umanità e alla personalità del terapeuta, ma veri e propri strumenti in grado di indurre  effetti terapeutici.

Recentemente la rivista Neuroscience ha proposto una review di Carlino e Benedetti, dal titolo “Different Contexts, Different Pains, Different Experiences”. Elisa Carlino è una psicologa ricercatrice del dipartimento di neuroscienze dell’Università di Torino che da alcuni anni lavora con il Prof. Fabrizio Benedetti, uno dei maggiori esperti mondiali nel campo della ricerca sull’effetto placebo. Benedetti, già docente presso l’università di Torino, svolge anche ricerca presso i laboratori di Plateau Rosa a Cervinia. A seguire un breve report su quanto sostenuto dagli Autori nell’articolo. Link alla pagina pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=different+contexts+different+pain+different+experiences+benedetti.

REPORT

Il dolore è una sensazione soggettiva che non può essere attribuita solo all’input di informazioni nocicettive percepite dalle terminazioni nervose: fattori cognitivi, emozionali e altri input sensoriali ne modulano la sua percezione. Ad esempio, essere concentrati su uno stimolo distraente fa provare meno dolore, mentre emozioni negative o odori spiacevoli ne fanno provare di più.

I fattori che possono influenzare la percezione dolorosa derivano dal contesto, pertanto l’ambiente offre opportunità per la gestione del dolore, e in generale per aumentare l’efficacia dei trattamenti. L’effetto Placebo e Nocebo permettono di studiare l’influenza che un ambiente positivo e negativo ha su un trattamento, e i meccanismi neurobiologici coinvolti. Di seguito riportiamo alcuni dei fattori del contesto terapeutico:

Fattori del contesto terapeutico

Gli autori spiegano come l’effetto placebo si possa instaurare  tramite due meccanismi: uno conscio e uno inconscio. Il primo coinvolge l’aspettativa positiva: fattori che “dicono” al paziente che sta ricevendo un intervento potenzialmente benefico (un setting di aspetto piacevole, la presenza di attrezzatura medica e una buona relazione con il medico possono aumentare l’efficacia terapeutica, riducendo lo stato d’ansia e attivando i circuiti della ricompensa)

Il secondo meccanismo è una forma di condizionamento classico, per cui assumendo ripetutamente un dato farmaco creiamo  un’associazione tra gli effetti del principio attivo e le caratteristiche fisiche del preparato: in questo modo in futuro mi basterà assumere una pillola inerte, fisicamente uguale a quella attiva, per sperimentarne gli effetti farmacologici.

I sistemi neurobiologici coinvolti nell’algesia placebo sono l’oppioide (quello su cui agiscono morfina ed eroina) e l’endocannabinoide (quello su cui agisce la cannabis THC e CBD): l’attivazione di uno piuttosto che dell’altro dipende dal farmaco a cui il paziente è stato pre-esposto e dall’assetto neurobiologico e recettoriale del paziente. Anche il sistema dopaminergico ha un ruolo nell’effetto placebo con l’attivazione del Nucleo Accumbens e l’intervento del meccanismo della ricompensa. L’Ossitocina e la Vasopressina, altri due neuro-ormoni, sono anch’esse coinvolte  nelle risposte placebo stimolate da fattori sociali.

Un tipo particolare di analgesia-placebo non procurata da farmaci è la Reward Analgesia. Essa è alla base del meccanismo per cui il significato che attribuiamo a un dolore ne cambia la percezione: quello da cancro è percepito come più spiacevole di quello post-operatorio e il dolore indotto sperimentalmente è tollerato maggiormente se associato alla credenza di un beneficio. In quest’ottica il sollievo dal dolore può essere visto come una forma di ricompensa, questo tipo di effetto analgesico è anch’esso mediato dal sistema oppioide e dal sistema cannabinoide che si attivano in maniera complementare con percentuale diversa da soggetto a soggetto. L’imaging mette in luce ridotta attività di alcune aree cerebrali (dell’insula, della c. cingolata) e aumentata attività del sistema di reward (n. accumbens, c. orbitofrontale mediale e c. prefrontale ventromediale).

L’effetto nocebo può essere prodotto sperimentalmente tramite suggestioni verbali negative e osservato nella vita di tutti i giorni. La cefalea causata da false credenze sull’uso del cellulare e malattie di massa psico-indotte sono esempi di suggestioni negative, indotte in questo caso dai report sulla salute o dai mass-media. L’effetto nocebo è alla base anche dell’infezione sociale, processo per cui suggestionando una persona  riguardo la possibilità di sviluppare di un dato sintomo per una condizione presente (per esempio l’ipossia indotta dall’altitudine), le persone che hanno avuto contatti con quella persona sviluppano quel sintomo con più facilità. Altri esempi sono l’inversione dell’effetto di pomate analgesiche tramite suggestioni verbali negative; l’aumento della percezione dolorifica dopo aver ricevuto una diagnosi di cancro e la comparsa nei “gruppi placebo” i sintomi collaterali uguali a quelli dei gruppi trattati col farmaco.

Nella pratica clinica una cattiva relazione medico-paziente induce il verificarsi di un effetto nocebo, che riduce così la risposta alle terapie.

Anche l’effetto nocebo è indotto dai meccanismi di condizionamento e aspettativa, in questo caso rispetto all’effetto placebo, l’aspettativa negativa sembra più importante. Ciò implica una grande importanza del contesto negativo nell’inficiare l’outcome terapeutico.

Un’ultima possibilità per studiare l’influenza del contesto è quella di eliminarlo somministrando un farmaco senza avvertire il paziente (somministrazione nascosta). Analgesici (morfina, ketorolac, buprenorfina, tramadolo e metamizolo) somministrati in questo modo mostrano notevole riduzione della loro efficacia. Il Remifentanil (analgesico oppioide),se somministrato avvisando il paziente, mostra un maggiore effetto analgesico e una maggiore attività nella c. dorsolaterale prefrontale e cingolata anteriore pregenicolare rispetto alla sua somministrazione nascosta.  Analogamente si può interrompere la somministrazione di un trattamento (sospensione nascosta), senza che il paziente ne sia consapevole. In questo caso alla sospensione farmacologica si assiste a un minore effetto rebound rispetto a quello che si verifica con la sospensione consapevole.

PROSPETTIVE

Per concludere abbiamo visto quanto il contesto che circonda la terapia possa influenzare l’efficacia del trattamento sia in maniera positiva che negativa o indurre la comparsa di effetti collaterali, e ciò avviene sia che i terapeuti ne siamo coscienti o no. I clinici  pertanto dovrebbero studiare sempre più in maniera sistematica i fattori del contesto, primo tra tutti la comunicazione, per potenziare l’effetto dei trattamenti e prevenire il possibile effetto nocebo.

di Luca Proietti

CONTESTO

Uno studio di tre ricercatori americani, tra i quali vi è Irving Kirsch di Harvard, ha evidenziato come il Disturbo Ossessivo Compulsivo (DOC) abbia caratteristiche specifiche di risposta alla terapia e al placebo, che lo differenziano da altri disturbi a componente ansiosa. Questo risultato è in linea con la nuova classificazione del DSM5, che separa il DOC dai disturbi ansiosi, e con le idee di alcuni autori che ritengono che i pazienti con DOC estendano il bisogno di controllo anche gli effetti della terapia psicofarmacologica. Il principio attivo del farmaco agisce, ma risulta ridotta la risposta aspecifica alla terapia (risposta placebo o mediata dal contesto) che contribuisce in maniera importante all’efficacia di ogni trattamento.

Recentemente la rivista Journal of Affective Disorders ha pubblicato una review di Sugarman, Kirsch e Huppert dal titolo “Obsessive-compulsive disorder has a reduced placebo (and antidepressant) response compared to other anxiety disorders: A meta-analysis”. A seguire un breve report su quanto sostenuto dagli autori nell’articolo. Link alla pagina: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=obsessive+compulsive+disorder+has+a+reduced+placebo

REPORT

L’ effetto placebo è la risposta terapeutica che si può osservare somministrando una pillola placebo (priva di principio attivo o inerte), ma che è anche presente in qualsiasi trattamento, essendo infatti attivata dal “contesto di cura”. L ’effetto finale di un trattamento attivo è quindi dato dalla somma degli effetti del principio attivo (componente specifica) e degli effetti provocati dal contesto (effetto placebo, componente aspecifica); somministrando una pillola inerte (pillola placebo) si otterrà unicamente quest’ultima risposta, come abbiamo qui approfondito.

Da ciò ne consegue che i disturbi con maggiore risposta “placebo” presentano meno differenza di risposta tra trattamento attivo e pillola inerte (differenza farmaco-placebo). La letteratura concorda: all’aumentare dell’effetto placebo diviene più difficile dimostrare un’efficacia reale e statisticamente significativa di un farmaco (Chen et al. 2011).

In questo studio gli autori hanno incluso nella loro meta-analisi tutti i clinical trials registrati (studi sperimentali) sul trattamento dei Disturbi d’ansia (DA) con antidepressivi, includendo anche quelli non pubblicati. Ciò ha permesso di evitare un bias (errore che falsa l’analisi) di selezione, derivante dal fatto che gli studi con esito positivo sono pubblicati con frequenza maggiore rispetto a quelli con risultato negativo (Roest et al., 2015).

Gli autori riportano che la risposta placebo ai farmaci antidepressivi è minore nel DOC, inoltre la differenza farmaco-placebo si riduce notevolmente includendo nell’analisi anche trial registrati non pubblicati.

La risposta al trattamento farmacologico, all’effetto placebo e la differenza farmaco-placebo variano considerevolmente da un disturbo d’ansia a un altro, mentre per ciascun disturbo d’ansia risultano simili indipendentemente dal principio attivo utilizzato.

DISCUSSIONE

Aspetti specifici di questo disturbo spiegherebbero la riduzione della risposta placebo e alla terapia psicofarmacologica:

• Il soggetto potrebbe attribuire ai rituali compulsivi invece che al trattamento la riduzione del disagio e dell’ansia derivante dalle ossessioni, riducendo così l’aspettativa positiva nel trattamento.
• Il paziente con DOC inoltre tende a preferire le compulsioni ai farmaci quale strategia per controllare l’ansia, con un rischio aumentato di ricaduta.
• L’età di insorgenza più precoce del DOC, rispetto ad altri disturbi d’ansia potrebbe comportare una maggiore durata di malattia e quindi resistenza ai trattamenti.
• I pazienti con DOC risultano spesso insicuri e tendono a dubitare eccessivamente, ciò può contribuire a ridurre nel tempo l’aspettativa positiva e quindi l’effetto placebo.
• La spiegazione più interessante parte dalla considerazione che la ripetizione di comportamenti stereotipati (come le compulsioni) o il controllo mentale compulsivo potrebbero paradossalmente diminuire la sicurezza e aumentare i dubbi, concorrendo al mantenimento del pensiero ossessivo. I pazienti con DOC potrebbero essere portati, per loro natura, a controllare e monitorare mentalmente l’efficacia del trattamento stesso, inficiando così il fenomeno dell’effetto placebo. I pazienti con DOC credono infatti che il ri-controllo abbia il potere di ridurre l’ansia e i loro sintomi, per questo sono indotti a controllare ripetutamente se il trattamento stia funzionando.

PROSPETTIVE

• Il fatto che il DOC abbia una ridotta risposta alla terapia antidepressiva e al placebo ha importanti implicazioni cliniche, anche perché un’importante meta-analisi (Cuijpers et al., 2013) ha dimostrato che nel DOC la psicoterapia potrebbe essere più efficace del trattamento farmacologico.
• La differenza farmaco-placebo deriva, oltre che dalle caratteristiche del disturbo, anche da fattori che i diversi trial potrebbero avere in comune. Tra questi i ricercatori mettono in guardia riguardo allo svelamento del cieco, (il paziente e/o il clinico identificano qual è il gruppo dello studio che riceve il trattamento attivo e quale quello trattato col placebo). Fenomeno che spesso avviene per gli effetti collaterali e causa la sovrastima dell’efficacia di un farmaco.

BIBLIOGRAFIA

De Vries et al. Influence of baseline severity on antidepressant efficacy for anxiety disorders: meta-analysis

and meta-regression. Br. J. Psychiatry 2016; 208, 515–521.

Chen et al. Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials. Contemp. Clin. Trials 2011; 32, 592–604.

Cuijpers et al. The efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in treating depressive and anxiety disorders: a meta-analysis of direct comparisons. World Psychiatry 2013; 12, 137–148.

Huppert et al. Differential response to placebo among patients with social phobia, panic disorder, and obsessive-compulsive disorder. Am. J. Psychiatry 2004; 161, 1485–1487.

Khan et al., Magnitude of placebo response and drug-placebo differences across psychiatric disorders. Psychol. Med. 2005; 35, 743–749.

Roest et al.,  Reporting bias in clinical trials investigating the efficacy of second-generation antidepressants in the treatment of anxiety disorders: a report of 2 meta-analyses. JAMA Psychiatry 2015; 72, 500–510.

Van den Hout et al., Phenomenological validity of an OCD-memory model and the remember/know distinction. Behav. Res. Ther. 2003a; 41, 369–378.

Van den Hout et al., Repeated checking causes memory distrust. Behav. Res. Ther. 2003b; 41, 301–316.

di Raffaele Avico

Lavorare facendo psicoterapia online porta con sé una serie di stravolgimenti del setting inteso in modo classico.

Il setting, nel lavoro di psicoterapia, rappresenta il contenitore, il “luogo” entro il quale il lavoro di psicoterapia si svolge. Diviene un elemento imprescindibile laddove nel corso della psicoterapia debbano essere garantiti una serie di fattori a vantaggio del paziente, come la riservatezza, la sicurezza psicofisica, la possibilità di accedere a un “luogo per pensare”, la possibilità della psicoterapia stessa di diventare un dispositivo di “simbolizzazione“.

Tutto questo avviene a partire dalla creazione di un contenitore/setting, con diverse modalità. Storicamente le scuole di psicoterapia psicodinamica riservarono grandissima attenzione alla creazione di un setting sufficientemente solido, arrivando a estremismi oggi criticati, come il rigore assoluto in termini di ritmo delle sedute effettuate, il pagamento “ a tutti i costi” delle sedute saltate, la lunghezza delle sedute stesse.

Genericamente sappiamo che il setting si costituisce di due elementi principali: le sue componenti fisiche, e le sue componenti mentali/relazionali:

1. DIMENSIONE FISICA DEL SETTING. Si intende in questo caso tutto ciò che ha a che fare con gli aspetti fisici del setting, quindi spazio e tempo. Classicamente il setting prevede uno spazio/contesto sempre uguale, quindi uno studio, con caratteristiche peculiari, una durata delle sedute fissa, una certa regolarità nello svolgimento dei colloqui.
2. DIMENSIONE RELAZIONALE DEL SETTING. Parliamo in questo caso di ciò che concerne la posizione mentale del terapeuta nei confronti del suo paziente, ovvero la possibilità del terapeuta di creare un “contenitore di pensiero” anche al di là degli elementi concreti del setting. Chi ha lavorato in ambienti di comunità sa bene come non sempre il setting necessita di elementi concreti, quanto piuttosto di una certa modalità di stare con il paziente, facendolo sentire accolto, fornendo ascolto.

Con il lavoro online, tutto questo salta; o almeno, degli elementi qui sopra citati, rimangono in piedi solo la questione tempo e la questione “posizione mentale”.

L’elemento “spazio” si configura completamente collassato: spesso ci troviamo a fare colloqui con persone collegate dall’abitacolo di una macchina, da un parco, da casa propria o dall’ufficio. Tutto questo rappresenta un cambio epocale, enorme, delle abitudini di lavoro, per l’intera categoria degli psicoterapeuti. I due anni trascorsi di pandemia sembrano aver distorto e messo profondamente in crisi il modello classico di setting, proponendone uno nuovo, più fluido, “smaterializzato” (si veda a proposito questo intervento).

É un setting fluido, portatile, fruibile ovunque da parte dei pazienti, vincolato solo da criteri temporali, formalizzato solamente dalla presenza del terapeuta stesso.

Alcuni aspetti da tenere in considerazione di questo cambio sono:

• essendo che il terapeuta non può contare sugli elementi di contesto che aiutavano a creare un ambiente di cura (sappiamo dagli studi sul placebo quanto l’ambiente faccia la sua parte), è possibile che per creare setting debbano essere iper-investiti gli elementi che restano, ovvero il tempo e la posizione mentale del terapeuta
• chi lavora online si rende perfettamente conto di come esista il rischio di una dissoluzione degli elementi di setting: per contrastare questa deriva è importante si focalizzi sullo specificare in modo chiaro le regole del gioco in termini di tempo (quanto dura una seduta, ogni quanto verrà fatta, come si farebbe dal vivo) e di rispetto di un certo assetto professionale della conversazione.
• la psicoterapia online è maggiormente fruibile e accessibile a livello anche di costo: questo è destinato a durare; è probabile che molte delle persone che arrivano in psicoterapia online, non sarebbero arrivate allo studio privato di un terpeuta, per una questione prima di tutto di costi, ma anche di comodità e accessibilità. La psicoterapia online si sta configurando come un primo avamposto di presa in carico di bisogni della cittadinanza, come un anello di congiunzione tra il territorio e i servizi di presa in carico intesi in senso “classico”
• La maggiore fruibilità della terapia online, ha fatto impennare il numero di richieste, portandolo a livelli mai raggiunti. Questo in concomitanza con molteplici eventi  avversi a livello sociale, che hanno alzato il livello di stress sociale, con diverse conseguenze, tra cui la produzione di un bonus sociale dedicato alla cura della propria salute mentale.

Genericamente, il setting inteso in senso “rigido” è più un’idea che non una prassi, più uno standard verso cui tendere che non la normalità del lavoro di uno psicoterapeuta che lavori con le persone. É probabile che la rigidità del setting “classico” sia un’idealizzazione di una prassi non rispettata neppure da Freud stesso. La psicoterepia online sembra arrivata per restare, portando con sè una serie di stravolgimenti nel lavoro psicoterapico che dovranno assumere una forma strutturata nel prossimo futuro, un modo nuovo di intendere il setting, con pro e contro.

Alcuni approfondimenti. Per chi volesse approfondire la questione setting in senso “classico”.

NB Sul blog sono presenti alcuni “serpenti di articoli” inerenti disturbi specifici. Dal menù è possibile aggregarli intorno a 4 tematiche: il disturbo ossessivo compulsivo (#DOC), il disturbo di panico (#PANICO), il disturbo da stress post traumatico (#PTSD) e le recensioni di libri (#RECENSIONI)

di Giulia Virtù (SISSA, Trieste)

[…] per la seconda parte di questo articolo, qui. Per la prima, qui.

Obiettivi cambiati in corso d’opera

Si tratta di un problema emerso negli ultimi anni, proprio perché strettamente correlato al bias di pubblicazione (vedi prima parte di “Tornare alle fonti”). Nel tentativo di evitare che i risultati negativi o non statisticamente significativi non arrivassero mai a pubblicazione[1], alcune riviste hanno cominciato a richiedere che gli studi presentati venissero pre-registrati (cioè protocollati prima della raccolta dati e dell’analisi), con organizzazioni come il Center for Open Science[2]. In questo modo i dati dovrebbero essere aggiornati durante tutto lo svolgimento della ricerca, fino a inserire i risultati finali, qualunque essi siano, positivi o negativi, una volta che gli studi si sono conclusi.
Purtroppo, questa strategia di prevenzione non sta sortendo gli effetti desiderati. Analisi recenti[3] mostrano che sui 323 studi controllati e randomizzati, pubblicati sulle 10 più importanti riviste di cardiologia, gastroenterologia e reumatologia[4], ben il 12% era stato registrato nella banca dati senza indicare in partenza l’esito che sarebbe stato valutato; inoltre, il 31% degli studi regolarmente protocollati riportava, al termine della ricerca, un obiettivo diverso nel lavoro pubblicato (ad esempio, se nella pre-registrazione la ricerca si prefigurava di indagare il calo della mortalità in seguito alla somministrazione di un farmaco,  nella pubblicazione definitiva l’obiettivo principe appariva la riduzione del colesterolo. Forse non c’erano evidenze nel calo della mortalità?).
Se i ricercatori nel corso dello studio cambiano l’esito valutato, il sospetto che l’abbiano fatto perché l’esito primario posto in partenza dava risultati negativi è fondato[5].

Risultati multipli/compositi

A volte, per aumentare la significatività di un certo dato, i risultati vengono accorpati tra loro in esiti più ampi definiti come esiti multipli o compositi. Spesso si assiste a una scelta di questo tipo quando si tenta di dimostrare e/o amplificare i risultati che dimostrano l’efficacia di un farmaco: vengono sommati esiti molto rilevanti a esiti di scarsa importanza, rendendo impossibile stabilire quale componente pesi di più nel risultato finale.
Quindi, è bene diffidare dagli esiti compositi, soprattutto perché non c’è modo di effettuare una lettura critica a posteriori. Un’analisi separata dei singoli esiti contenuti in un risultato composito, infatti, fatta ad articolo pubblicato, non è corretta dal punto di vista metodologico.

Rischio assoluto e rischio relativo

Quando si leggono i risultati di uno studio è sempre bene chiedersi in quale forma i ricercatori stiano proponendo i dati. Sembra paradossale, eppure a seconda del metodo che viene usato si ha una percezione molto diversa dei risultati a favore o a sfavore dell’intervento esaminato.

Anche in questo caso c’è un esempio ormai storico che chiarisce alla perfezione questo concetto[6]. Tutto nasce con un importante studio, l’Helsinki Heart Study, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 1987[7]. Questa ricerca si proponeva di indagare l’efficacia di un farmaco anticolesterolo, il gemfibrozil.  A questo scopo, 4.081 pazienti con dislipidemia erano stati randomizzati e assegnati a trattamenti differenti: alcuni di essi avrebbero ricevuto il farmaco, altri un placebo. L’esito primario indagato era l’incidenza di nuovi casi di malattia coronarica. Come si vede dall’abstract (figura 1), l’incidenza di malattia coronarica acuta era del 2,73% nei trattati rispetto al 4,11% nei soggetti che ricevevano il placebo, con una riduzione del 34% di incidenza della malattia coronarica (4,11 – 2,73 = 1,38, che corrisponde appunto al 34% di 4,11).

Figura 1

In altre parole, il farmaco sembrava efficace sia nel ridurre i valori di colesterolo cattivo (LDL) che nell’aumentare quelli di colesterolo buono (HDL), ma anche nel ridurre l’incidenza della malattia coronarica, con una diminuzione significativa pari al 34%.
Sembra tutto assolutamente corretto e intuitivo, ma non è così. Anche noi, a distanza di trent’anni, siamo caduti nel trabocchetto. Nessuna critica: molti altri prima di noi ci sono cascati, tanto che questo studio è stato pubblicato su una delle più importanti e famose riviste di medicina del mondo.
La questione si riduce all’uso tendenzioso del rischio relativo al posto di quello assoluto. Quello indicato nell’abstract del New England Journal of Medicine (riduzione del 34%), infatti, è il rischio relativo: il rapporto tra l’incidenza di eventi coronarici nei pazienti trattati con il gemfibrozil rispetto ai controlli. Se avessero voluto usare il rischio assoluto (rapporto tra l’incidenza di eventi coronarici nei pazienti trattati con il gemfibrozil rispetto al totale) avrebbero affermato che il farmaco ha ridotto dell’1,4% il rischio di avere un evento coronarico acuto essendo il rischio passato dal 4,14% nei non trattati al 2,73% nei trattati (4,14%-2,73%=1,4%).
Infine, avrebbero potuto utilizzare il numero di casi da trattare (NNT: numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico) ottenendo che occorreva trattare ben 71 soggetti per evitare un evento cardiaco. In altre parole, su 71 soggetti trattati solo 1 ne trarrà beneficio, gli altri no.  Infatti, l’NNT è il reciproco del rischio assoluto, quindi 1/1,4% che fa, appunto, 71.

Anni dopo, uno studio tutto italiano[8] si è proposto di riprendere l’Helsinki Heart Study per indagare come variano le percezioni dei medici a seconda della presentazione dei risultati. Ad alcuni medici di medicina generale veniva chiesto se avrebbero prescritto o meno ai propri pazienti, sulla base dei risultati di uno studio, un farmaco che riduceva il rischio di eventi coronarici. L’unica differenza era che ad alcuni veniva presentato il farmaco A (rischio relativo: riduzione del 34% degli episodi), ad altri il farmaco B (rischio assoluto: riduzione dell’1,4% degli episodi). Il risultato? L’86% dei medici avrebbe prescritto il farmaco A e solo il 25% avrebbe prescritto il farmaco B.
Ormai sappiamo che il farmaco A e il farmaco B sono esattamente lo stesso farmaco, il gemfibrozil, solo che la sua efficacia è presentata in maniera differente.

Analisi dei sottogruppi condotta a posteriori

Onestà vuole che i ricercatori dichiarino prima di iniziare qualunque studio che tipo di analisi dei dati intendono compiere e su quali campioni. A volte, infatti, capita che, invece di riportare il risultato misurato sulla popolazione scelta inizialmente, vengano pubblicati gli esiti calcolati su frazioni della mia popolazione di partenza (nella speranza di ottenere una significatività maggiore). Facciamo un esempio: immaginiamo che io voglia testare l’efficacia di un farmaco contro la depressione su una popolazione clinica. Non trovando significatività sul campione totale preso in esame, potrei cominciare col dividerlo tra maschi e femmine. Se non fossi ancora soddisfatta, potrei dividere ulteriormente ciascuno dei due gruppi così ottenuti in 4 fasce di età (per esempio tra 30 e 40 anni, tra 40 e 50, tra 50 e 60, oltre i 60), ottenendo così 8 gruppi eterogenei. A quel punto potrei definire anche 4 livelli di gravità della sintomatologia depressiva. In questo modo avrei 32 gruppi di pazienti (1+1=2, 2×4=8, 8×4=32) e per la legge del caso, in assenza di significatività statistica ho il 19% di probabilità che in almeno uno dei 32 sottogruppi, per esempio i maschi oltre i sessant’anni con sintomatologia depressiva di lieve entità, il mio farmaco risulti efficace.

di Matteo Respino

In un interessante editoriale pubblicato a dicembre 2018 sull’American Journal of Psychiatry, dal titolo “Is there really nothing new under the sun? Is low-dose ketamine a fast-acting antidepressant simply because it is an opioid?”, Mark George approfondisce i risultati di alcune recenti ricerche sull’uso della ketamina nel trattamento della depressione maggiore. Numerosi studi hanno mostrato come la ketamina abbia un effetto importante e rapido nel ridurre i livelli di depressione in acuto, offrendosi come potenziale nuovo trattamento per le forme gravi o resistenti (Serafini et al., 2014).

Nonostante tale evidenza, il meccanismo di efficacia della ketamina non è del tutto chiaro. Data l’azione di blocco dei recettori per il glutammato NMDA mediata dalla molecola, un ruolo dell’azione antiglutammatergica risulterebbe l’ipotesi più logica nello spiegare gli effetti della ketamina, ma probabilmente tale meccanismo non è sufficiente a giustificarne gli effetti antidepressivi. Mark George, un esperto di neurostimolazione, approfondisce i risultati di un recente lavoro di Williams et al. (2018) che avrebbe mostrato come l’azione antidepressiva della ketamina sia bloccata dal concomitante utilizzo del naltrexone, un antagonista dei recettori per gli oppiacei. Sostanzialmente, in tale studio si è mostrato come in pazienti depressi l’uso concomitante di naltrexone blocchi nettamente l’efficacia antidepressiva della ketamina, rispetto a un gruppo di controllo placebo + ketamina. L’interpretazione più ovvia di questi risultati è che l’efficacia antidepressiva della ketamina sia mediata quantomeno dal combinato antagonismo di recettori NMDA e agonismo per gli oppiacei. In altre parole, l’effetto antidepressivo di questa nuova molecola potrebbe necessitare l’attivazione del sistema degli oppioidi.

Perché tale scoperta è rilevante? Mark George sostiene vi siano al momento 3 grandi “epidemie” nella psichiatria (riferimento soprattutto a quella americana, ma in certa misura mondiale): depressione, suicidio e dipendenza dagli oppioidi. Si chiede (un poco provocatoriamente) se, anche alla luce dei risultati del lavoro di Williams et al., nel tentativo di risolvere alcune di queste crisi (e.g., depressione) non si rischi di peggiorarne altre (in questo caso, egli fa ovviamente riferimento alla dipendenza da oppiodi). L’Autore sostiene infatti “Should emergency departments that are considering using intravenous ketamine as an antisuicide measure pause, as they may now be making depressed patients opioid addicts?” . Tale provocazione mira a far ragionare sulla cautela che è necessario utilizzare, in quanto la ricerca sui meccanismi d’efficacia della ketamina è lungi dall’essere conclusa.

Il riferimento dell’Autore, ed il suo invito alla cautela, è in particolar modo rivolto alle numerose cliniche per la somministrazione di ketamina che stanno emergendo negli USA. Infine, Mark George, da esperto in ambito di neurostimolazione, ci ricorda che esistono altri trattamenti estremamente efficaci, ed oggi sicuri, per la depressione grave o resistente, come la terapia elettroconvulsivante (di cui abbiamo scritto qui).

Link all’editoriale qui.

Mark GS. Is there really nothing new under the sun? Is low-dose ketamine a fast-acting antidepressant simply because it is an opioid? The American Journal of Psychiatry, 2018.

Serafini G et al. The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review. Curr Neuropharmacol, 2014 Sep; 12(5): 444–461.

Williams N et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. The American Journal of Psychiatry, 2018.