GLI PSICHEDELICI COME STRUMENTO TRANSDIAGNOSTICO DI CURA, IL MODELLO BIPARTITO DELLA SEROTONINA E L’INFLUENZA DELLA PSICOANALISI

Il panorama attuale della salute mentale rappresenta un punto di svolta nella storia della psichiatria. Ci troviamo di fronte ad un notevole aumento di persone che soffrono di depressione, con cifre che raggiungono i 300 milioni a livello globale e con quasi 800 000 suicidi commessi ogni anno.

Di farmaci realmente nuovi ed efficaci ce ne sono pochi e per di più, il trattamento psicofarmacologico puro, seppur un metodo molto efficace nel rendere più accessibile a larga scala la cura dei disturbi psichici, rappresenta uno strumento le cui limitazioni sono note. Tra queste ultime si annoverano un range non insignificante di effetti avversi, una modesta efficacia rispetto al placebo in alcuni casi e una fetta della popolazione pari al 20% per la quale questi strumenti non inducono l’outcome desiderato.

Di fronte a questa situazione, sembra intuibile e logica la necessità di uno strumento che non solo riesca ad agire in modo da indurre un benessere a lungo termine agendo a livello etiologico e non solo sintomatologico, ma che riesca per di più a permettere alle persone sane di mantenere una buona salute psichica a lungo termine. Riguardo questi due punti credo sia di fondamentale importanza menzionare il modello di psicopatologia che colloca quest’ultima in uno spettro, agli estremi dei quali c’è la psicopatologia e dall’altro lato la sanità mentale, con tutte le possibili variazioni all’interno. È grazie a questo modello di psicopatologia che possiamo effettivamente usare strumenti che permettano una vera e propria profilassi per le malattie mentali, significativamente carente rispetto alla profilassi delle malattie prettamente “organiche”. Per ricalcare questa necessità, ricordiamo che la WHO già nel 2004 ha evidenziato per la prima volta l’importanza di strumenti simili.
Come abbiamo imparato da questa ultima pandemia, la salute mentale rappresenta un pilastro nella qualità di vita di ciascuno di noi, ma oltre a questo ci ha anche fatto capire quanto rapidamente può evolvere la ricerca delle cure per una malattia una volta riconosciuta la sua etiologia.

Il problema dell’etiologia dei disturbi psichici è stato un argomento controverso e di lunga data, i cui “conflitti” tra gli eminenti dei vari filoni possono aver contribuito all’assenza di una teoria unificante, per quanto questa possa essere altrettanto un tema controverso in ambito di neuroscienze e psichiatria. Quello che sta trasparendo dagli ultimi studi è che gli psichedelici possano rappresentare un ponte tra i vari strati di concezione della mente e della psicopatologia, tra i quali i due più importanti quello biologico e quello psicologico. Ormai lo sappiamo che questa distinzione è di natura arbitraria e non totalmente corretta e che più si va a fondo più questa linea divisoria sbiadisce.

Per di più queste sostanze stanno mostrando efficacia terapeutica in una lunga serie di disturbi psichici, come DCA, autismo, dipendenza, DAG, depressione, ansia e DOC. Tutti questi disturbi sono stati associati ad un’assenza di flessibilità cognitiva e psicologica. I ricercatori stanno cercando di capire i meccanismi grazie ai quali gli psichedelici riescono a svolgere la loro azione terapeutica e le loro scoperte hanno messo in evidenzia alcuni modelli di concezione della mente in alcuni casi, e creato nuovi in altri. I meccanismi sono tanti e diversi, ma il punto fondamentale è la neuroplasticità in senso neurobiologico e la flessibilità in senso psicologico. È grazie a questo fenomeno che si riesce a uscire da pattern di pensiero e di comportamento tipici dei disturbi psichici. Usando la teoria dei sistemi dinamici si può intendere l’azione dei psichedelici come volta ad un appiattimento del panorama energetico della mente e cervello, riducendo l’influenza degli attrattori, ovvero tutti quei moduli cognitivo-comportamentali responsabili delle manifestazioni psicopatologiche. Tutto ciò comporterebbe la riduzione “dell’energia psichica” necessaria per cambiare il modo di pensare e di comportarsi.

Questo meccanismo terapeutico sembra sia correlato al pathway del recettore 5HT2A della serotonina. Secondo il modello bipartito della serotonina, possiamo suddividere le funzioni della serotonina in due grandi pathway, quello del recettore 5HT1A e quello del recettore 5HT2A. In poche parole, il pathway del recettore 5HT1A è responsabile del coping passivo dello stress (tolleranza) mentre quello del recettore 5HT2A è responsabile del coping attivo nel quale si cerca di affrontare ed eliminare la fonte dello stress.

Focalizzandoci brevemente su questo secondo pathway, possiamo dire che sono per appunto questi recettori il target primario degli psichedelici e che grazie a questi viene mediata la neuroplasticità e la flessibilità psicologica.
Il pathway mediato dal recettore 5HT2A sembra essere molto diverso da quello del recettore 5HT1A. Quest’ultimo agisce da isolante di fronte allo stress, aumentandone la tolleranza grazie a una riduzione dell’attività cortico-limbica di fronte agli stimoli negativi, mediata dall’azione inibitoria dei recettori 5HT1A. È questo il pathway sfruttato in ambito terapeutico dagli antidepressivi come gli SSRI.
D’altro canto, abbiamo il pathway del recettore 5HT2A che permette di aprire una finestra di plasticità nella quale la sensibilità agli stimoli sembra essere aumentata e questo rappresenta un meccanismo neutrale, nè nocivo né terapeutico. Grazie all’utilizzo del set e setting giusto, questa sensibilità può essere sfruttata per ricalibrare pattern disfunzionali, portandolo a divenire così un mezzo terapeutico.

*Figura 2 Differenze tra i pathway del recettore 5HT1A e 5HT2A*

La differenza significativa tra questi due pathway può indicare verso un possibile uso complementare tra i farmaci che agiscono in modo separato su questi due pathway. È stato infatti proposto che un’attivazione combinata del pathway del recettore 5HT1A e 2A possa avere una influenza positiva complementaria a livello affettivo, grazie alla tolleranza allo stress (1A) e la flessibilità psicologica (2A). Questa possibile combinazione è ancora lontana dal focus della ricerca in ambito psichedelico, tenendo conto dell’incombente rischio di sviluppo di una sindrome serotoninergica.
La plasticità può essere interpretata secondo la teoria del cervello entropico di Carhart-Harris come un aumento di entropia, un aumento di disordine evidentemente essenziale per permettere quel flusso di informazioni bottom-up, che permettono a loro volta di modificare pattern irrigiditi (modello REBUS). Secondo questa teoria, sviluppata grazie a indagini di neuroimmagine in pazienti sotto effetto di psichedelici, le variazioni di entropia rappresentano un meccanismo importante per capire la patogenesi di vari disturbi psichici. A bassi livelli entropici predomina la rigidità e abbiamo disturbi come la depressione ed il DOC, mentre ad alti livelli entropici abbiamo quadri psicotici e le esperienze psichedeliche. A bassi livelli di entropia abbiamo una rigidità del controllo top-down che non permette una ricalibrazione costante delle credenze e pattern in base a quello che viene percepito, mentre dal lato opposto abbiamo un’assenza di tale controllo, risultante nella perdita dei principi direttivi e una sovrabbondanza di stimoli sensoriali.

Non è questa la prima volta in cui si accenna la presenza di una parte della psiche contenente immagini, percezioni e pensieri apparentemente disordinati e di un’altra parte della psiche responsabile del controllo funzionale della prima. Fu Freud grazie ai suoi processi primari e secondari a dare via a questo modello. Secondo lui i processi primari erano caratterizzati da materiale psichico disordinato, vago e simbolico mentre quelli secondari erano caratterizzati da ordine, precisione e controllo razionale. Per rendere tutto ciò più intuibile, questo processo secondario era secondo lui una responsabilità dell’ego che conteneva e metteva ordine in tutti i processi secondari. Da riconoscere alla psicanalisi in ambito psichedelico è anche il concetto dei meccanismi di difesa come principale spiegazione dei disturbi psichici, implicando la presenza di un core disfunzionale transdiagnostico che viene manifestato in vari modi a seconda di fattori predisponenti biologici, sociali e psicologici.
Riassumendo, siamo di fronte ad un panorama mentale globale che necessita più che mai di strumenti che riescano ad agire a livello etiologico nei soggetti malati e che riescano ad agire da prevenzione primaria nella parte restante della popolazione. Il core etiologico di tanti disturbi sembra essere l’assenza di plasticità e gli psichedelici rappresentano uno strumento la cui efficacia è attribuibile all’aumento di quest’ultima. Grazie al modello bipartito della serotonina possiamo capire meglio il meccanismo d’azione di questi strumenti e riuscire a trovare il metodo migliore nella somministrazione di questo tipo di terapia e capire le possibili interazioni e complementarietà con altri farmaci che agiscono sui circuiti serotoninergici. I vari modelli di concezione della mente approfonditi grazie agli studi con queste sostanze ci permetteranno, per quanto possibile, di avvicinarci alla Grand Unified Theory della mente, rendendo gli psichedelici la prossima pietra miliare nella storia della psichiatria.

Qui di seguito alcune risorse per approfondire, su questo blog e altrove, il tema “psichedelici”:

Inoltre:

Bibliografia:
Carhart-Harris, R. L., & Nutt, D. J. (2017). Serotonin and brain function: a tale of two receptors. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 31(9), 1091–1120. https://doi.org/10.1177/ 0269881117725915
očárová, R., Horáček, J., & Carhart-Harris, R. (2021). Does Psychedelic Therapy Have a Transdiagnostic Action and Prophylactic Potential?. Frontiers in psychiatry, 12, 661233. https://doi.org/10.3389/ fpsyt.2021.661233
S. Parker Singleton, Andrea I. Luppi, Robin L. Carhart-Harris, Josephine Cruzat, Leor Roseman, Gustavo Deco, Morten L. Kringelbach, Emmanuel A. Stamatakis, Amy Kuceyeski (2021) Psychedelics Flatten the brain’s energy landscape: evidence from receptor-informed network control theory, bioRxiv 2021.05.14.444193;
https://doi.org/10.1101/ 2021.05.14.444193
Swanson L. R. (2018). Unifying Theories of Psychedelic Drug Effects. Frontiers in pharmacology, 9, 172. https://doi.org/10.3389/ fphar.2018.00172